癫痫药物治疗的一般原则: 1、癫痫的诊断必须明确对可疑病例给抗癫痫药试验治疗是不正确的，如果用各种检查均不能确诊，最好有足够时间随访来确定。有意识改变的阵发性发作，若非癫痫性的(如心源性晕厥、低血糖、短暂性脑缺血发作)而被误诊，则可能有严重的后果。错误诊断为癫病常致治疗失败，所以对所谓“难治性癫痫”更需要再检查，因为经过几种主要抗癫痫药治疗均无效，则提示诊断可能有问题。 2、确定是否用药由于人一生中偶发一至数次癫痫发作(包括状态关联性发作)的机会高达5％．并不需要AEDs治疗。首次发作患者查清病因前通常不宜用药，待到下次发作时再决定是否用药；发作期间长于1年、有酒精或药物刺激等诱因者．不能坚持服药(如人格异常)可不用AEDs；如1年中有2次或多次发作可酌情用单药治疗，进行性脑部疾病或脑电图显示癫痫放电者需用药治疗。 3、正确选择药物 (1)根据癫痫发作类型、癫痫及癫痫综合征类型选择用药癫痫类型与药物治疗关系密切，是选药的重要依据。卡马西平、丙戊酸钠等抗癫痫谱较广泛，但不同药物治疗不同类型发作有明显差异。 (2)药物治疗反应由于不同药物抗癫痫谱可有交叉．患者个体差异较大．临床需根据患者的药物反应进行调整。如一种药物使用足够剂量(血药浓度监测证实)和时间后仍无效可考虑换药。换药须有一定的重叠时间，如一种药物有效但控制发作不理想，可增加第二种药，待发作被控制并稳定一段时间后可试行将第一种药逐渐减量．若减药期间再出现发作应考虑联合用药。 (3)综合考虑患者的年龄、全身状况、耐受性及经济情况例如，新生儿肝酶系统不全．用丙戊酸钠要非常小心；苯妥英钠对骨骼系统发育有影响．小儿要避免使用；苯巴比妥对小儿智能、行为有一定影响，儿童不要长期使用。很多药物通过肝脏代谢，托吡酯(大部分)和加巴喷丁(全部)通过肾脏排泄，须注意患者的肝肾功能改变。d尽量单药治疗是使用ADEs的重要原则．太部分患者可用单药治疗取得疗效。单曲应自小剂量开始，缓慢增量至最大程度地控制发作而无不良反应或反应很轻的最低有效剂量。以下情况可考虑联合用药： ①难治性癫痫患者试用多种单药治疗方案无效； ②患者有多种发作类型； ③Lennox－Gastaut综合征患者在逐一试用单药治疗无效时可联台用药，最好选用作用原理、代谢途径及副作用不同的药物。不宜合用化学结构相同的药物，如苯巴比妥与扑痫酮、氯硝西泮等。由于2种或多种AEDs合用可使药效降低，如PHT、cBz、PB、PMD为肝酶诱导剂，可促进其他药物在肝脏代谢丽降低血药浓度。vPA可抑制肝酶作用，提高其他经肝代谢AEDs血浓度。 5、注意药物用法用药方法取决于药物代酣特点、作用原理及副作用出现规律等，因而差异很大。如苯妥英钠常规剂量无效时增加剂量极易中毒．须非常小心；丙戊酸钠治疗范围大，开始即可给予常规剂量；卡马西平由于自身诱导作用使代埘逐渐加快，半衰期缩短，需逐渐加量，l周左右达到常规剂量。拉莫三嗪、托吡酯应逐渐加量，1个月左右达治疗剂量．否则易出现皮疹、中枢神经系统副作用等。 6、个体化治疗及长期监控由于癫痫患者个体差异颇大，有的在较低血药浓度就已经有效，有的在治疗浓度内即出现明显的毒性反应，临床应注意监控疗效及药物不良反应，及时调整剂量以达到最佳疗效和避免不良反应。苯妥英钠的治疗浓度与中毒反应浓度极为接近．检测血药浓度很重要；卡马西平次之；氯硝西泮作用在很大程度上取决于受体敏感性及个体差异．血药浓度监测几乎尤意义。 7、严密观察不良反应所有AEDs均有不良反应．剂量相关性不良反应最常见(表4—5)，通常发生于开始用药或加量时，与血药浓度有关，治疗过程中须注意观察。多数常见不良反应为短暂性，缓慢减量即可明显减少，进食时服药可减少恶心反应，将较大的一次剂量睡前服用可减少镇静作用。严重的特异反应如卡马西平、拉莫三嗪所致皮疹，苯妥英钠引起神经系统损害．苯巴比妥导毁智能、行为改变等，须考虑减药、停药或换药。与剂量有关的副作用通过逐渐加量，调整剂量等方法避免或减轻。8抗癫痫药物治疗的维持，换用及终止一旦开始抗癫痫治疗就应维持较长时间，约3～5年。 ①维持：因为抗癫痫药仅能控制发作，所以24h内血药浓度的波动应最小，并不超出有效浓度范围。为达到此目的服药间隔应短于半衰期，一旦达到稳态血浓度，或出现最佳疗效(如发作消失)就应维持该剂量及服用方法，不应任意变动。 ②换药一种抗癫痫药需观察5倍原有平均发作间隔的时间才能证明是否有效。如无效可考虑换药。换药的原则是先加用欲换用的药，两者同用一段时间．至少应超过欲换用药5倍半衰期的时间．然后逐渐停用认为无教的药物，停用过程需数周至数月。但如准备手术的难治性癫痫患者、出现急性不良反应或特异性反应泼作明显增多，迅速换药使发作得到控制的患者可迅速换药。 ③停药：在抗癫痫药物治疗后发作完全控制，维持原剂量至少2～3年可以考虑停药。青少年肌阵挛以5年为宜；而儿童良性癫痫1年即可。应逐渐停药，停药的过程为1年。 利必通（拉莫三嗪） 适用于各种类型的癫痫发作  疗效确切，可单药治疗及添加治疗  不影响患者的行为认知功能  不良反应较少，患者更易坚持治疗  药物相互作用少  改善认知功能，提高整体生活质量 利必通 片剂 Lamictal            制造商 葛兰素史克   药理作用    药理学研究的结果提示拉莫三嗪是一种电压性的钠离子通道阻滞剂。在培养的神经细胞中，它反复放电和抑制病理性释放谷氨酸（这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用），也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。在为评价药物对中枢神经系统作用而设计的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪240 mg，所得结果与安慰剂无异 ；然而1000 mg苯妥英和10 mg安定都显著地损害细微的视觉运动的协调和眼球运动，增加和产生主观的镇静作用。另一项研究中，单剂口服600 mg的卡马西平明显地损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加 ；然而，使用150 mg和300 mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。    药代动力学    拉莫三嗪在肠道内迅速而完全地被吸收，没有明显的首过代谢。口服给药后在2.5小时达到血浆峰浓度，进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达450 mg时，药代动力学曲线仍呈线性，稳态的最高血药浓度在个体之间差异颇大，但在同一个体浓度的差异很小。血浆蛋白结合率约为55% ；从血浆蛋白置换出来而引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92-1.22 L/mg。在健康成人，平均稳态清除率是39±14 mL/分。 拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后由尿中消除。尿中排出的原形药不足10%，在粪便中所排除的与药物有关的物质仅约2%，清除率和半衰期与剂量无关。健康成人平均消除半衰期是24-35小时。UDP-葡萄糖醛酸转移酶已被验明是负责拉莫三嗪的代谢酶。在一项Gilbert综合征的受试者研究中，平均表观清除率比正常对照者下降32%，但比值仍在一般人群的范围内。本药轻度诱导自身代谢取决于剂量，然而无本药影响其它抗癫痫药的药代动力学之证据。 本药与细胞色素P450酶代谢的药物之间的相互作用也未必可能发生，而本药的半衰期明显受到合用药物的影响，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14小时左右 ；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70小时。清除率随体重调整，儿童高于成人，5岁以下的儿童最高。在一般情况下，拉莫三嗪的半衰期在儿童短于成人；当与酶诱剂如卡马西平和苯妥英同用时，平均值接近7小时 ；当单独与丙戊酸钠合用时，平均值增加到接近45-50小时。 迄今，拉莫三嗪在老年癫痫病人的药代动力学尚未进行专门研究。然而，12例年龄在65-76岁之间的健康志愿者的单剂量研究和144例包括25位65岁和超过65岁病人的群体分析都表明对老年人不需调整剂量。对肾衰病人服用拉莫三嗪没有经验，肾衰的受试者中，单剂量的药代动力学研究表明拉莫三嗪的药代动力学未受到很大影响 ；但是，由于肾清除率的下降血浆中主要的葡萄糖醛酸代谢物的浓度几乎增加了近8倍。    毒理研究    大范围致突变性试验的结果表明，本药对人类无遗传学危险。在大、小鼠的长期研究中，本药无致癌性。    适应症    癫痫 ：对12岁以上儿童及成人的单药治疗（简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作和原发性全身强直-阵挛性发作）。目前暂不推荐对12岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。 2岁以上儿童及成人的添加疗法（简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作和原发性全身强直-阵挛性发作）。 也可用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。    用法用量    单药治疗 12岁以上患者本药单药治疗的初始剂量是25 mg，每日一次，连服2周 ；随后用50 mg，每日1次，连服两周。此后，每隔1-2周增加剂量，最大增加量为50-100 mg，直至达到最佳疗效，通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200 mg/日，每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500 mg才能达到所期望的疗效。为降低发生皮疹的危险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上述要求。 2-12岁儿童因为对儿童进行的相应的研究所获得的数据尚不充分，故无法推荐对于12岁以下儿童进行单药治疗的剂量。 添加疗法 ： 12岁以上患者BR>对合用丙戊酸钠的病人，不论其是否服用其它抗癫痫药，首二周本药的初始剂量为25 mg，隔日服用 ；随后两周每日一次，每次25 mg。此后，应每隔1-2周增加剂量，最大增加量为25-50 mg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日100-200 mg，一次或分两次服用。 对那些合用的具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论是否服用其它抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本药的初始剂量为50 mg，每日1次，共2周 ；随后两周每日100 mg，分两次服用。此后，每隔1-2周增加一次剂量，最大增加量为100 mg，直至达到最佳疗效，通常达到最佳疗效的维持量是200-400 mg/日，分2次服用。有些病人需每日服用本药700 mg，才能达到所期望的疗效。 如病人所服用的抗癫痫药与拉莫三嗪的药代动力学相互作用目前尚不清楚时，所增加的剂量应该采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时的推荐剂量。为降低发生皮疹的危险，初始剂量和随后所增加的剂量都不要超过上述要求。 2-12岁儿童BR>服用丙戊酸钠加/不加任何其它抗癫痫药的病人，首两周本药的初始剂量是0.15 mg/kg体重/日，每日服用1次 ；随后2周每日1次，每次0.3 mg/kg体重。此后，应每隔1-2周增加剂量，最大增加量为0.3 mg/kg体重，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为1-5mg/kg体重/日，一次或分两次服用。 服用具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论加或不加其它抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本药的初始剂量为首两周0.6 mg/kg体重/日，分两次服 ；随后两周1.2 mg/kg体重/日，分2次服用。此后，应每隔1-2周增加一次剂量，最大增加量为1.2 mg/kg体重，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量是5-15 mg/kg体重/日，分两次服用。 如病人所服用的抗癫痫药与本药的药代动力学相互作用目前尚不清楚，所增加的剂量应采用本药与丙戊酸钠合用时的推荐剂量。如果计算出每日剂量为1-2 mg时，在前两周就用本药2 mg，隔日1次。如果计算出每日剂量少于1 mg时，就不要用本药。为降低发生皮疹的危险，初始剂量和随后所增加的剂量都不要超过上述要求。 2-6岁的病人，所需的维持量可能在推荐剂量范围的高限。 小于2岁的儿童没有使用本药的足够资料。 老年人本药的药代动力学与年轻人没有明显区别，因此无需对推荐方案进行剂量调整。  不良反应    在本药作为单药治疗的试验中，不良反应的报导包括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头晕、嗜睡和失眠。 在临床双盲、添加试验中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹导致停止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用拉莫三嗪后消失。罕见的、严重的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征）已经有报道，曾出现过与死亡相关的罕见病例。发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系 ：拉莫三嗪的初始剂量过大和拉莫三嗪治疗升级超过推荐剂量 ；同时应用丙戊酸钠，它能增加拉莫三嗪平均半衰期接近2倍。也有报导认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发烧、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大区别。罕见弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热、淋巴腺病）是十分重要的。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人 ；如不能确定另有病因，应停用本药。 标准的抗癫痫药方案中添加拉莫三嗪时，其它的不良反应包括复视、视力模糊、结膜炎、头昏、瞌睡、头痛、疲倦、胃肠道紊乱（包括呕吐和腹泻）、激惹/攻击行为、共济失调、焦虑、精神混乱和血液学异常（包括白细胞减少和血小板减少）。  禁忌症    禁用于曾对拉莫三嗪过敏的患者。    注意事项    曾有皮肤不良反应报告，一般发生在拉莫三嗪开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的 ；但是，曾罕见严重的、致命危险的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和毒性上皮坏死溶解的报道。严重皮疹的发生率在成人约为1:1000，12岁以下儿童比成人要高。有研究表明，12岁以下儿童中发生需住院治疗不良反应的比率为1:300-1:100。在儿童，最初发生的皮疹可能会被误认为是感染 ；在用本药治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状，应该考虑有药物反应的可能性。此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系 ：拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量 ；同时应用丙戊酸钠 ：它使拉莫三嗪的平均半衰期增加约2倍。 出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用拉莫三嗪，除非可确诊皮疹与此药无关。也有报告皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起的临床反应的严重性范围很大 ；罕见弥漫性血管内凝血和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（即发热、淋巴腺病）是十分重要的。如出现这种体征和症状，应立即评估病人；如不能确定另有病因，需停用本药。 当与其它抗癫痫药同用时，突然停用本药可引起癫痫反弹发作。除非出于安全性的考虑（例如皮疹）要求突然停药，否则本药的剂量应该在2周内逐渐减少至停药。当欲停止使用其它合用的抗癫痫药物以便达到本药单药治疗，或在本药单药治疗中添加其它抗癫痫药物时，都应考虑对拉莫三嗪药代动力学的影响。 本药是弱的二氢叶酸还原酶的抑制剂，长期治疗有可能干扰叶酸的代谢。然而，人类长期给药达一年，拉莫三嗪对血红蛋白的浓度、红细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓度没有引起明显的变化 ；用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。 在晚期肾衰病人的单剂量研究中，血浆中拉莫三嗪的浓度没有明显改变，但是，可以预计到葡萄糖醛酸代谢物会蓄积 ；因此，肾衰的病人用药需小心。本药主要是通过肝脏代谢而清除。尚未对肝功能严重损害病人使用本药进行研究。在没有这些资料之前，这种病人不推荐使用本药。 据文献中报道，严重的惊厥发作包括癫痫持续状态可导致横纹肌溶解，多器官功能失调和弥漫性血管内凝血，有时可以致死，应用本药也发生过类似的情况。但拉莫三嗪与上述反应的关系尚未建立。    药物相互作用    没有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作用。拉莫三嗪可诱导自身代谢，但此作用是有限的，无明显的临床意义。与本药合用时其它抗癫病药的血浆浓度的改变虽有报道，但对照研究并未显示本药对其它抗癫痫药血浆浓度有任何影响。体外试验结果显示拉莫三嗪并不能从蛋白结合部位上置换其它抗癫痫药。在一项12名女性志愿者参加的研究中，给予口服避孕药后，拉莫三嗪不影响血浆中乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的浓度。然而，在服用口服避孕药的病人采用其它慢性治疗时，应注意月经出血形式的任何变化。诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮）都能加强拉莫三嗪的代谢，而需增加使用剂量。丙戊酸钠与拉莫三嗪竟争肝药物代谢，可降低拉莫三嗪的代谢。对正服用卡马西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中枢神经系统反应的报道，包括头晕、共济失调、复视、视力模糊和恶心，这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。    药物过量    症状和体征 已报道吞服拉莫三嗪1.35-4 g后，临床结果并不严重。体征和症状包括眼球震颤、共济失调、头昏、嗜睡、头痛和呕吐。一例服用了4-5 g拉莫三嗪病人，住院后昏迷持续8-12小时，其后2-3天恢复，还有一例吞服拉莫三嗪5.6 g后出现无意识。怀疑中毒后，用活性炭治疗，病人昏睡16小时。曾有急性摄入超过最大剂量10-20倍的报告。药物过量会引起眼球震颤、共济失调、意识受损和昏迷等症状。 处理 一旦发生药物过量，病人应住院治疗，并给予适当的支持疗法 ；如需要，应进行洗胃。  用药须知    为了保证维持治疗剂量，要监测病儿体重 ；在体重发生变化时要核查剂量。如果根据体重计算出的儿童剂量不是整片数，则所用的剂量应舍去非整数部分，取其整片数。    贮藏/有效期    贮藏于30°C以下，保持干燥，有效期三年。