【摘要】 
目的 应用拉莫三嗪联合治疗3～14岁的难治性癫痫儿童35例。 方法 对于全身性发作，无论原发性或是继发性，联合应用拉莫三嗪能有效控制癫痫发作。 结果 拉莫三嗪尤其适用治疗复杂部分性发作等伴有精神障碍的难治性癫痫，疗效确切。 结论 多药联合治疗Lennox综合征时应首选拉莫三嗪。拉莫三嗪的毒副反应小，但皮疹是其常见且较为严重的副作用。拉莫三嗪与卡马西平等酶诱导剂合用时可适当加大剂量;临床应用拉莫三嗪时应考虑本国人群的特质，并加强拉莫三嗪血药浓度的监测。

【关键词】  拉莫三嗪 临床 癫痫

【Abstract】  Objective  To study the clinical effects of treating refractory epilepsy with lamotrigine in 35 children of 3～14 years old . Methods  Lamotrigine was used to treat generalized seizures of  primary or secondary refractory epilepsy . Results  The therapeutic effects were satisfactory ,esp.in refractory epilepsy with complex partial seizures combined with dysphrenia. Conclusions  Lamotrigine is the first choice in treating Lennox syndrome with therapeutic alliance. Lamotrigine has less side effects with erythra being the main and most . When combined with Carbamazepine , the dose could be moderately increased . Chinese body constitution should be considered and drug concentration needs to be monitored in its clinical use .

【Key words】  Lamotrigine  Clinical  Epilepsy  

癫痫是儿科常见的一种神经系统疾病，而难治性癫痫又是目前临床抗癫痫治疗中最棘手的一个问题。手术是治疗难治性癫痫的重要手段，但当患儿缺乏手术指征时，临床应选用新一代抗癫痫药物。拉莫三嗪即是其中的代表。它安全、有效，用以联合治疗多种癫痫类型，疗效显著［１，２］。但国内未见此类报道。作者在2003年2月至2006年2月间收集难治性癫痫35例，均本院小儿神经专科门诊，给予拉莫三嗪进行治疗，疗效确切，报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料  选取难治性癫痫35例，男23例，女12例。年龄3～9岁，其中3～7岁9例，8～14岁26例。按照1983年全国自贡小儿神经学术会议制定的诊断标准［3］及1989年国际抗癫痫协会提出的癫痫及癫痫综合征分类标准［4］进行诊断，分为四组：部分性发作伴继发性全身性发作组6例，复杂部分性发作组7例，全身性强直—阵挛性发作组13例，Lermox综合征组9例。(1)起病年龄：1岁及以下发病7例，～3岁9例，～7岁8例，7岁后发病11例。病程2～14年。(2)病因：特发性21例，症状性11例，隐原性3例。症状性癫痫的可能病因是:遗传因素(一级亲属有癫痫病史)1例，围产期窒息史1例，中枢神经系统感染2例，脑发育不良或异常7例，既往热惊厥史1例(1个患儿可能同时存在多种病因)。(3)合并症：9例患儿有明显的神经系统合并症，其中脑性瘫痪2例，CT示穿通畸形2例，脑发育不良或脑软化灶5例。5例伴有智力障碍，1例生长发育异常。(4)既往治疗情况：所有患儿均正在接受一种以上的抗癫痫药的治疗，包括丙戊酸(1.28±0.918)g/d、卡马西平(0.46±0.24l)g/d、苯妥英钠(0.25±0.07l)g/d、苯巴比妥(60±21.2)mg/d、氯硝基安定(3.3±0.95)mg/d;其血药浓度分别为(76.41±17.694)μg/ml、(5.90±1.818)μg/ml、(11.46±1.329)μg/ml、(37.73±19.036)μg/ml，均在有效治疗浓度范围之内。

1.2  治疗方法  不改变患儿原有的治疗方案，观察2周后予拉莫三嗪联合治疗，用药剂量见表1。由小剂量开始，经3周剂量调整之后以维持剂量正规治疗。在正规治疗后8d(合并应用丙戊酸者在正规治疗后20d)，留取清晨服药前空腹血3ml测定拉莫三嗪稳态血药浓度。随访3个月以上，根据患儿的治疗情况调整用药剂量；当癫痫恶化或出现严重的毒副反应而不能耐受时予以停药；每个月复查血、尿常规及肝、肾功能；在拉莫三嗪治疗后3个月判断疗效；疗效判断按照青岛会议制订的标准。控制：服药后发作控制；显效：发作次数较治疗前减少至75%以上；有效：发作次数较治疗前减少了50%～75%；较差：发作次数较治疗前减少了25%～50%；无效：发作次数较治疗前减少了25%以下。

表1  拉莫三嗪的给药剂量（略）

*EIAEDs=具有酶诱导作用的抗癫痫药物
   
2  结果
   
四组难治性癫痫的临床资料见表2。

表2  四类难治性癫痫的临床资料比较（略）

拉莫三嗪治疗35例难治性癫痫的治疗结果见表3；1例在服用拉莫三嗪后4～5d出现皮疹，给予维持剂量后发作次数无减少而皮疹加重，故于正规治疗第9天中止治疗，按照疗效判断标准视作无效。余34例均在拉莫三嗪治疗3个月后判断疗效。不良反应：在治疗初期，2/35例出现纳差、呕吐等胃肠道反应，1/35例伴发头痛，4/35例发生皮疹，其中1例因皮疹严重而停药，1例皮疹呈中度，停用拉莫三嗪后疹退，因治疗效果明显，故停药1周后，又重新以小剂量(0.2mg/kg)开始治疗，经4周逐步加量直至维持剂量;期间未再出现皮疹及其他副作用。余不良反应未经特殊处理，皆于数日后自行缓解。本组血、尿常规及肝、肾功能均未出现异常。

　表3  35例难治性癫痫的治疗结果（略）

35例难治性癫痫中18例仅做了1次拉莫三嗪血药浓度的测定，因治疗方案改变7例测了2次。不同治疗方案的血浆样品(即使来自同一病例)在统计学分析中均计为不同的样本;故实际计入分析的血浆样本总数为42例。其中22例合并应用丙戊酸患儿，9例为合并应用卡马西平者，11例为联合应用丙戊酸及具有酶抑制作用的抗癫痫药患儿。根据文献推荐的拉莫三嗪有效治疗浓度(1～4μg/ml)［１］，测得的拉莫三嗪血药浓度(μg/ml)和相应的给药剂量(mg/kg)。结果合并应用丙戊酸患儿中10/22例的给药剂量为1mg/(kg·d)，其中6例血药浓度在有效治疗浓度范围之内，4例高于有效治疗浓度范围;合并应用卡马西平者给药剂量均<5mg/(kg·d)，其中2/9例≥1μg/ml ;三药治疗者中9/11例的给药剂量为2mg/(kg·d)，其中6例血药浓度在有效治疗浓度范围之内，3例则高于此范围。

3  讨论

3.1  诊断难治性癫痫的标准  药物治疗对临床控制癫痫的发作至关重要，但即使是治疗得当，也仍有20%～30%的患儿病情难以缓解或因药物的毒副反应而中止治疗，即难治性癫痫。有关难治性癫痫的确切含义，至今尚未统一。部分研究者认为，每半年有数次癫痫发作即可诊断为难治性癫痫，有些以每个月至少1次发作为标准，还有学者甚至将每年1次发作也视作难治性。目前临床上，大多就是根据上述原则及自身研究需要来制订诊断标准的。本资料为近4年在本院门诊诊治的476例癫痫患儿，排除了医源性难治性癫痫，均符合Berg AT等制订的难治性癫痫的诊断标准。

3.2  联合应用拉莫三嗪可改善儿童难治性癫痫  难治性癫痫是抗痫治疗中的难题。目前新药开发已成为临床癫痫研究的重点。拉莫三嗪即是其中的一个代表。据报道［5，6］合并应用拉莫三嗪治疗小儿难治性癫痫3个月，40%左右的患儿发作次数减少了50%以上，10%左右完全控制发作。作者应用拉莫三嗪(2mg/kg·d，不高于推荐剂量)联合治疗难治性癫痫35例，结果28.6%在治疗3个月后达到完全控制，11.4%发作次数减少至75%以上，8.6%发作次数减少了50%，总有效率为48.6%。略高于国外报道，说明拉莫三嗪治疗难治性癫痫疗效确实。由于国外文献包括了对多种癫痫类型的研究，而本组仅选取了其中的四种，故联合应用拉莫三嗪可有效改善多种类型的难治性癫痫的治疗效果，而对于本组涉及的原发性全身性发作、继发性全身性发作及复杂部分性发作，其疗效可能更为明显。

3.3  拉莫三嗪具有广谱的抗癫痫作用  拉莫三嗪抗癫痫作用确切。作者对部分性发作伴继发性全身性发作、复杂部分性发作、全身性强直—阵挛性发作及Lennox综合征等四种类型的难治性癫痫进行了观察，其有效率分别达50%，57.2%、30.8%、55.5%。其中1/6例部分性发作伴继发性全身性发作次数减少了75%以上，2/6例发作次数减少了50%以上;4/13例全身性强直一阵挛性发作用药后控制发作。与国外报道相似，说明联合应用拉莫三嗪可改善多种类型的难治性癫痫的治疗效果。表明对于全身性发作，无论原发性或是继发性，联合应用拉莫三嗪均能有效加以控制。

3.4  拉莫三嗪给药剂量探讨  国外研究者使用的剂量不尽相同，但大多与推荐剂量相似，并认为拉莫三嗪与丙戊酸及其他抗癫痫药合用时可按2～10mg/(kg·d)给药［１，７］。本组均以2mg/(kg·d)作为拉莫三嗪的维持剂量，根据患儿的治疗情况调整用量，最大不超过推荐剂量的高限。作者以文献推荐［１］的拉莫三嗪有效治疗浓度(１～4μg/ml)作为参照，分析了42例血浆样本的给药剂量，结果显示，联合卡马西平患儿的拉莫三嗪血药浓度较低，其相应的给药剂量也明显低于推荐剂量;合用丙戊酸患儿中10/22例的给药剂量为推荐剂量的低限，其中6例血药浓度在有效治疗浓度范围之内，4例则高于有效治疗浓度范围;9/11例三药治疗患儿的给药剂量为文献推荐剂量的低限，其中6例血药浓度在有效治疗浓度范围之内，4例则高于此范围。由于拉莫三嗪的血药浓度可因加用丙戊酸或具有酶诱导作用的抗癫痫药而相应地升高或降低，因此临床在联合应用卡马西平等酶诱导剂时须适当加大剂量以提高拉莫三嗪的血药浓度;而合并应用丙戊酸时须加强血药浓度的监测以防毒副反应的发生。在合用丙戊酸及三药联用者中，19/33例的拉莫三嗪维持剂量为推荐剂量的低限，但其血药浓度在有效治疗浓度范围之内或高出此范围。对此有2种可能的解释，即：(1)就本国人群特质而言，癫痫患者对拉莫三嗪较为敏感，故厂家的推荐剂量及国外的应用剂量相对过高;(2)文献报道的有效治疗浓度过低，因此临床应积累更多的经验加以验证。

【参考文献】