罗氏旗下的Chugai制药公司已在日本提交其非小细胞肺癌治疗药Erlotinib的申请。 该公司从美国OSI公司获得了Erlotinib的许可权，这是第一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。 Erlotinib在日本的II期临床试验已经完成，在试验中主要对它的疗效和安全性进行检测。结果显示，那些之前接受过化疗但收效甚微的患者使用该药之后，在抗癌效果和耐受性方面都较为理想。 Erlotinib已在50多个国家获得批准，商品名为Tarceva。今年第一季度该药的销售额几乎增加了一倍，达9300万美元。在2005年11月，该药用于治疗胰腺癌的扩大适应症在美国也获得了批准。 抗肿瘤药Erlotinib介绍 恶性肿瘤的特征是，细胞信号传导失调，导致细胞迅速增殖和／或凋亡抑制，进而引起癌细胞自发生长、人侵外围组织及转移。表皮生长因子受体（EGFR）是一种1型受体酪氨酸激酶，属信号蛋白，参与调节细胞分化，并在多种人类肿瘤（如肺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、胃癌、肝癌和乳腺癌等）中过度表达。而EGFR过度表达往往与肿瘤恶性等级和转移可能性的增加及预后不良密切相关。 因此，EGFR成为令人关注的癌症治疗靶，抑制EGFR信号传导则成为治疗癌症的有效方法。在过去的10余年中，有数百种酪氨酸激酶抑制剂被开发，其中大部分都能与ATP 竞争，可逆地结合于该类酪氨酸激酶的胞内催化区。科研人员采用可在酪氨酸激酶ATP结合袋中结合的化合物药效团模型，设计出若干有效的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其中由辉瑞公司首创、后来由OSI、Genentech和罗氏3家公司联合开发的该类小分子抑制剂erlotinib显示出优良的抗癌活性，它是一种口服喹唑啉类衍生物，能够可逆并选择性地抑制酪氨酸激酶的活性。 本品CAS:183321-74-6 化学结构式: 药理作用 体外实验研究显示，erlotinib可选择性地直接抑制人类纯酪氨酸激酶（IC50＝2nmol/L），并且能够降低完整的人类结肠直肠癌（DiFi）与乳腺癌（MDA-MB-468 )细胞中 EGFR的自磷酸化作用（IC50=20nmol/L）,能强效抑制重组的 EGFR胞内激酶区（IC50＝1mnol/L）；用本品处理DiFi细胞可抑制细胞增殖（IC50＝100nmol/L），并阻断细胞周期的G1期，且除了观察到DNA片断的生成以及其他一些细胞凋亡的显著特征外，还发现未磷酸化的视网膜神经胶质瘤蛋白与 p27kip1的积聚。在无胸腺小鼠中进行的体内实验显示，100 mg/kg本品可有效阻止肝以及人类头颈部癌细胞（HNS）异种移植物中EGF诱发的EGFR自磷酸化作用。 然而，近期的一项研究表明，本品的抗癌活性并不仅仅归因于对EGFR的抑制，它还可强效抑制那些生长和存活依赖于ErbB2激活的肿瘤，如从MMTV（小鼠乳房肿瘤病毒）－ ErbB2-转基因小鼠中分离出的乳腺癌细胞。 在一项体外研究中，通过从病人组织或体液中采集到的 171个肿瘤样本，使用从中分离出的新鲜肿瘤细胞外植体进行的体外实验显示，本品（0.2、2和10μmol/L，持续14天）具广谱抗癌功效。这些样本用药后，有51%可评估为产生了阳性或阴性反应，其中产生良好反应（存活率高达50%）的肿瘤类型包括:卵巢癌（79%）、乳腺癌（67%）、非小细胞肺癌（NSCLC）（75%）、肾癌（86%）、结肠直肠癌（75%）、非何杰金淋巴瘤（100%）、胃癌（50%）、腹膜癌（50%）、胰腺癌（100%）和膀胧癌（100%），且本品的抑制作用有明显的剂量依赖性，其0.2、2和10μmnol/L剂量组中产生抑制反应的肿瘤细胞分别为30%、54%和68％，总有效率为57％。 药动学　给大鼠和狗静注erlotirub（＞1mg/kg）的药动学实验结果显示，随着剂量增加，本品的总清除率和AUC值分别成超常比例地下降和上升，这可能是由于药物清除呈饱和状态所致。给这两种动物口服和静注本品的半衰期为1－ 2h。给大鼠（2mg/kg）和狗（0.5～10mg/kg）口服本品后的表观生物利用度分别为77%和45%～88％。 本品在这两种动物体内的若干代谢产物已被鉴定和合成，并发现其对EGFR具有强效的体外抑制活性，其中口服后的主要代谢产物为邻去甲基代谢物OSI-420，血浆中其与母体化合物的AUC比值为1:4。 给载有HNS肿瘤细胞的无胸腺裸鼠使用放射性标记的 erlotirub，结果显示，药物均匀分布在整个肿瘤上，所测肿瘤中放射活性至少可持续8小时，但低于除肌肉和脑组织以外的其他组织中所测放射活性，而且放射活性在肿瘤组织中的半衰期接近于在全血、心肌及肺中，药物同样可以渗人除肝和肾以外包括胰腺和肺的其他组织。 在一项工期临床药动学试验中，40名实体瘤病人分成3 组，剂量递增地口服给以本品，进行长间隔治疗:A组，剂量 25～100mg, 1日1次，每周3次，每周用药后间隔为4周;B 组，剂量50～200mg, l日1次，连续3周，每3周用药后间隔为4周;C组，剂量150mg, l日1次，不间隔用药。结果，总共进行了123个疗程，每个疗程28天，总体上来说耐受性良好，A组未见有严重的毒性反应，B组中给药剂量大于150 mg/d时出现高发生率的严重腹泻或皮肤毒性反应；本品药动学呈非剂量依赖性，每日高剂量给药也未见药物蓄积；日给药剂量为150mg时，其代谢物OSI-420的最低稳态血浆浓度、清除率、消除半衰期、分布容量及AUC值分别为（1.20± 0.62）mg/L、（6.33±6.41）I/h、（24.4±14.6）h、（136.4±93.1） L、（0.12±0.12）mg/（h·L）。 临床研究 一项旨在考察erlotinib抗肿瘤功效的多中心、单组、开标记Ⅱ期临床试验中，经诱导治疗后又复发的 114名晚期鳞状上皮细胞癌病人口服本品(150mg/d)治疗，耐受性良好，主要不良反应除了腹泻、恶心、呕吐、头痛及疲劳以外还有面部、上身、手臂部位出现不同程度的痊疮样皮疹（82人，其中轻、中和重度者分别为32、39和9人），并有1 例出现危及生命的蜂窝织炎，但不能肯定与服用本品有关；2 名病人因皮疹而停药，24名病人则需要减少剂量，无病人由于腹泻而停药，因此副作用可通过减少剂量或口服洛呱丁胺而得以控制；在78名有反应的病人中，10人产生部分疗效反应，23人病情稳定，45人病情加重。 一项涉及56名病人的Ⅱ期临床试验显示本品（150mg/d,po）有显著的抗肿瘤活性。这些病人患有ⅢB/Ⅳ 期或复发的转移性NSCLC（具有10%以上的EGFR阳性细胞），曾用铂类药物治疗但病情加重或复发，但经本品治疗8 周，7人出现部分疗效反应，19人病情稳定，31人病情加重，且结果表明癌病出现疗效反应和病情稳定均与EGFR阳性肿瘤细胞数增加无关，治疗耐受性良好，常见不良反应为座疮样斑丘疹（44人，其中轻、中、重度者分别为30、13和1 人），无人因皮疹停药，仅2人需要减少剂量至100mg/d。 不久前，erlotinib（商品名Tarceva）在其报批申请提交3个月后，在美国首次获得批准，单独用于口服治疗那些至少接受一种化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC病人。 虽然本品与化疗药物合用治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验失败了，但Genentech公司称，它正在试验将本品与该公司的抗血管生成产品VEGF抑制剂bevacizumab（商品名AVastin）sK 用治疗NSCLC。且最令人感兴趣的是本品与gemcitabine联用治疗胰腺癌，2004年9月份公布的最初临床试验结果显示，与单用gemcitabine相比，该联用疗法可使病人总存活率提高23.5％。