背景：普通干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙肝的持续病毒学应答率为41％，本研究比较长效干扰素α-2b联合利巴韦林与普通干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙肝的疗效。
方法：1530例慢性丙肝病人随机分为三组，普通干扰素α-2b，3MIU，每周三次，皮下注射，联合利巴韦林1000－1200mg／天，口服；或长效干扰素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，联合利巴韦林800mg／天；或长效干扰素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，连续4周后剂量改为0.5mg/Kg，每周一次，联合利巴韦林1000－1200mg／天，三组疗程均为48周；主要终点是持续病毒学应答率（24周随访后血清HCV RNA仍为阴性）。进入资料分析的病人至少接受一次治疗药物的治疗。
结果：高剂量长效干扰素组的持续病毒学应答率（274/511，54％）明显高于低剂量组（244/514，47％，p=0.01）及普通干扰素组（235/505，47％，p=0.01）。三组中，基因1型病人的持续病毒学应答率分别为42％（145/348）、34％（118／349）及33％（114／343）。基因2，3型型的应答率在三组中都为80％。进一步分析后发现体重是持续病毒学应答率的重要预测因素，由于利巴韦林是按体重给药，提示不同治疗组间的差别源于组间干扰素剂型或剂量的的差别。
解释：治疗慢性丙肝最有效的方案是聚乙二醇干扰素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，联合利巴韦林。对基因1型患者最有益。
前言
慢性丙型肝炎是最常见的慢性肝病之一，全球患者达3亿人，是肝移植最常见的原因。最有效的初始治疗方案是干扰素α-2b联合利巴韦林，治疗24周或48周。持续病毒学应答率可达40％，可使患者获得远期收益。
普通干扰素经聚乙二醇修饰后半衰期延长，药代动力学改善，每周给药一次，给药方便。聚乙二醇干扰素a单药治疗48周的持续病毒学应答率约为普通干扰素的2倍，但停药后复发率很高，多数基因1型丙肝治疗后不能达到持续病毒学应答。普通干扰素α-2b联合利巴韦林后，复发率下降，因此，推测聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林同样可以降低复发率。本研究的目的是：与普通干扰素α-2b联合利巴韦林比较，评价不同剂量方案的聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙肝的疗效和安全性，分析聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗的疗效预测因素。
方法
病人选择
病人的入组标准为成人，无治疗史，PCR检测HCV RNA阳性，入组前1年内肝活检符合慢性肝炎诊断，ALT升高（超过正常值的上限，男性＞43IU/L，女性＞34IU/L），女性血红蛋白³120g/L，男性血红蛋白³130g/L；白细胞计数³3´109/L，中性粒细胞计数³1.5´109/L，血小板计数³100´109/L；胆红素、白蛋白、血清肌酐正常。禁忌症包括失代偿性肝硬化、血清甲胎蛋白浓度＞50mg/L、HIV阳性、有器官移植史、其它原因引起的肝病、有精神病史、癫痫发作史、心血管病史、血红蛋白变异、血友病、控制不佳的糖尿病、自身免疫性疾病及不能采用避孕措施者。
试验设计及组织
该研究为开放、随机性试验，在欧洲、加拿大、阿根廷及美国的62个中心进行。所有病人都签署知情同意书，治疗方案经过每家中心的伦理委员会批准。
合格的病人按等比例随机进入三组，按有无肝硬化及HCV基因型分层（基因1型及非1型）。随机方案在每个参加研究的国家内平衡，先灵葆雅公司研究所（SPRI）提供每一分层的的3个随机号。病人的随机分组由独立的随机中心负责（信息管理系统，Silver Spring，MD，美国）。当一个病人符合入组条件时，研究中心即发传真到随机中心，记录患者的入组资格后，随机中心再传真发回病人进入哪一组及其研究编号。
第一组治疗方案：聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能，先灵葆雅公司，美国），1.5mg/Kg，每周一次，皮下注射，加利巴韦林（Rebetol，先灵葆雅公司，美国）800mg/天，治疗时间48周（n=511）。
第二组方案：聚乙二醇干扰素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，治疗4周后改为0.5mg/Kg，每周一次，治疗44周，加利巴韦林1000-1200mg/天，治疗时间48周（n=514）。
第三组方案：干扰素α-2b（甘乐能，先灵葆雅公司，美国），3MIU，每周三次，皮下注射，加利巴韦林1000-1200mg/天，治疗时间48周（n=505）。
在利巴韦林剂量为1000-1200mg/天的两组中，利巴韦林剂量按体重给药，＜75Kg，1000mg，³75Kg，1200mg。各组利巴韦林用法均为一天两次。聚乙二醇干扰素α-2b的剂量按体重计算，每周一次，皮下注射。治疗结束后随访24周。
聚乙二醇干扰素α-2b的剂量选择根据单药治疗时的抗病毒作用而定。单药治疗研究中，1.5mg/Kg剂量组的HCV RNA阴转率最高。选择800mg/天的利巴韦林剂量是担心较高剂量聚乙二醇干扰素α-2b与贫血有关，加重利巴韦林的贫血作用。事实上，这种情况并没有发生，而且，后来的按体重调整给药剂量的分析结果表明，可以安全地应用更大剂量的利巴韦林。第二组聚乙二醇干扰素α-2b剂量从1.5mg/Kg 减至0.5mg/Kg，目的是检验开始高剂量诱导，再低剂量维持治疗的疗效。加入该方案的根据是先前试验发现每天高剂量干扰素α-2b，血清HCV RNA的最初清除率较快。
不良反应分为四级：轻度、中度、重度及能危胁生命。如发生可能致命的不良反应，则永久停药。如发生除贫血以外的严重不良反应，则长效干扰素α-2b或普通干扰素α-2b的剂量都减量50％，利巴韦林的剂量减至600mg/天。不良反应缓解后重新开始全量治疗。如果不良反应持续存在，则两种药物都终止治疗。对于贫血，如果血红蛋白下降到＜100g/L，则利巴韦林的剂量减至600mg/天，如果＜85g/L，则停药。利巴韦林一旦减量至600mg/天，则一直坚持到余下疗程结束。对有心脏病史的患者，如果减量后4周的血红蛋白仍然在120g/L以下，两种药物全部终止。
病人在门诊进行随访，时间分别为治疗期间第2、4、6、8及12周，然后每6周一次，治疗结束后4、12、24周。生化及血液学检查由中心实验室进行。在治疗前、治疗期间的4、12、24、36、48周及治疗结束后的12、24周定量PCR检测血清HCV RNA，敏感性为100拷贝/mL（国家遗传研究所，洛杉矶，美国）。HCV基因型检测按以前发表的方法。第二次肝穿时间在治疗结束后的24周，肝活检标本由一个病理学家进行分析，病理检验者不知道病人身份、治疗方案、有无应答及活检相对治疗的时间。
疗效评价
评价疗效的主要指标是持续病毒学应答率，定义为随访结束后血清HCV RNA阴性。所有治疗过的病人都纳入结果分析，这些病人接受至少一个剂量的治疗药物。随访期间HCV RNA检测结果缺失的病人按非应答处理。根据Knodell组织学活动指数评估炎症及纤维化程度，确定组织学应答。炎症积分等于Knodell指数前三项的总和，即门脉、门周及小叶炎症积分（范围在0－18，分数越高，炎症越重），组织学改善定义为炎症积分下降至少2个单位。Knodell纤维化积分分为0（无纤维化）、1（门脉纤维化）、3（桥样纤维化）及4（肝硬化），纤维化改善定义为治疗后积分下降³1分，纤维化加重的定义为纤维化积分增加³1分。
统计分析
本研究设计每组525例患者，目的是在5％显著性水平上获得90％的统计效力，检验出在持续应答率上10％的差别（40％对50％）。主要是比较高剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林与普通干扰素α-2b联合利巴韦林两治疗组间的差别。如果这两组间差异显著，再比较低剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林与普通干扰素α-2b联合利巴韦林两治疗组间的差别。利用对数回归分析，配对比较治疗的作用、分层指标基因型（1型对非1型）的影响、有无肝硬化的影响。
正如前面的方案中说明的那样，除组织学积分的改变外，所有安全性及疗效的分析都包括所有病人，这些病人接受至少一个剂量的治疗药物。相对基线值的组织学积分改变来自治疗前与治疗后的两次肝活检标本。利用配对t检验检测每组内组织学积分改变的显著性。
利用对数回归分析检验患者基线特征与不同方案治疗后持续病毒学应率之间的关系。运用单变量对数回归分析确认已知的预测因素的重要性。为了评估这些因素的独立性，对单变量分析中具有显著性的因素又进行了后向消除程序。文章中所有p值都是双侧性的。
结果
病人特征
1998年3月开始入组病人，2000年10月试验结束。共筛选2316例，入组并治疗了1530例（图1）。所有疗效和安全性分析都基于这1530例患者，这些病人接受至少一个剂量的治疗药物。
图1：
各组间基线宿主及病毒特征相似（表1）。基因1型、高病毒负荷、肝硬化比例，性别、年龄分布及其它特征分布与以前报告的人群分布特征相似。
表1：病人的基线特征
特征 高剂量佩乐能
加利巴韦林
(n=511) 低剂量佩乐能
加利巴韦林
(n=514) 普通干扰素
加利巴韦林
(n=505)
基本特征
平均年龄（范围）
男/女
平均体重（范围）(kg)
43(21-68)
321/190
82(43-159)
44(22-67)
346/168
83(38-181)
43(22-68)
336/169
82(43-163)
中位ALT(´正常上限)
ALT
AST
2.3(0.81-13.3)
1.5(0.58-10.1)
2.4(1.02-19.9)
1.7(0.56-11.0)
2.3(1.02-21.8)
1.6(0.59-19.9)
血清HCV RNA水平
几何平均拷贝数/mL´106
>2´106拷贝/mL病例数
2.7
351(69%)
2.7
345(67%)
2.8
344(68%)
平均(SD)干扰素治疗时间(年)＊ 19.5(9.3) 19.0(9.6) 19.4(9.7)
感染源
输血
静脉注射毒品
散发/未知
114(22%)
315(62%)
82(16%)
105(20%)
337(66%)
72(14%)
101(20%)
326(65%)
78(15%)
基因型
1
2/3
4、5、6
348(68%)
148(29%)
16(3%)
349(68%)
154(30%)
12(2%)
343(68%)
146(29%)
16(3%)
组织学
平均(SD)基线Knodell炎症积分
桥状纤维化/肝硬化
7.5(2.5)
136/469(29%)
7.9(2.3)
146/491(30%)
7.8(2.5)
132/468(28%)
除非另外说明，所列数据指参加试验的人数。* 根据输血日期或第一次暴露给静脉传染源后的推测。传染源不明或散发病例的感染时间无法计算。
应答情况
高剂量1.5mg/kg聚乙二醇干扰素α-2b组的持续病毒学应答率（SVR）明显高于另外两组（54％对47％，见表2），对最常见也最难治的基因1型的疗效最显著。三组治疗结束时的生化应答率（ALT）相似：高剂量组、低剂量组及普通干扰素组分别为65％、63％及69％。高剂量组的持续生化学应答率（54％）高于低剂量组（48％）及普通干扰素组（47％）。
表2：治疗及随访结束时病毒学应答率
终点 持续病毒学应答率 与普通干扰素比较的P值
高剂量佩乐能 低剂量佩乐能 普通干扰素 高剂量佩乐能 低剂量佩乐能
所有病人
治疗结束：所有病人
随访结束时SVR
65%(333/511)
54%(274/511)
56%(289/514)
47%(244/514)
54%(271/505)
47%(235/505)
<0.001*
0.01†
0.41*
0.73†
不同基因型SVR
1
2/3
4/5/6
42%(145/348)
82%(121/147)
50%(8/16)
34%(118/349)
80%(122/153)
33%(4/12)
33%(114/343)
79%(115/146)
38%(6/16)
0.02*
0.46*
0.72*
0.94*
0.89*
>0.99*
不同基线HCV的SVR
>2´106/mL
£2´106/mL
42%(149/351)
78%(125/160)
42%(144/345)
59%(100/169)
42%(145/344)
56%(90/161)
0.94*
<0.01*
0.94*
0.58*
不同纤维化的SVR
无/极轻度
桥状纤维化/肝硬化
57%(189/333)
44%(60/136)
51%(175/345)
43%(63/146)
49%(164/336)
41%(54/132)
0.04*
0.62*
0.65*
0.72*
* Fisher’s exct test †对数回归
几乎所有获得持续病毒学应答的病人ALT值在随访结束时都转为正常：高剂量组、低剂量组及普通干扰素组分别为97％、92％及97％。所有治疗组中病毒清除后又在随期间复发的患者比例都较低（分别为18％、16％、14％）。
同普通干扰素α-2b联合利巴韦林一样，聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林患者在12周、或24周时获得迟发病毒清除并随后获得持续病毒学应答。高剂量聚乙二醇干扰素α-2b组中，治疗12周时HCV RNA第一次转阴的患者，75％获得持续病毒学应答，治疗24周时HCV RNA第一次转阴的患者32％获得持续病毒学应答。早前普通干扰素α-2b联合利巴韦林的研究表明，总体上，如果病人在第24周时没有应答，就不会获得持续病毒学应答；在聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗中也观察到同样的应答方式，治疗24周后第一次HCV RNA转阴的患者，极少获得持续病毒学应答（高剂量组、低剂量组、普通干扰素组分别为4、0、1例）。
共1034例（68％）完成治疗前、后两次肝穿，三个治疗组的肝组织炎症都有改善（见表3）。持续应答者的组织学改善最明显，无论哪一治疗组，持续应答者的组织学改善率都达到90％。而44％（205/464）的非应答者也有不同程度的组织学改善。每个治疗组中20％患者有纤维化程度改善。
表3：组织学应答(治疗前、后肝活检标本对比)
炎症* 纤维化†
高剂量佩乐能
(n=339) 低剂量佩乐能
(n=361) 普通干扰素
(n=334) 高剂量佩乐能
(n=339) 低剂量佩乐能
(n=361) 普通干扰素
(n=334)
所有病人
组织学改善
平均变化
68%(232/339)
-3.4
70%(254/361)
-3.4
69%(/)
-3.4
21%(71/333)
-0.1
19%(69/361)
-0.2
20%(66/328)
-0.2
SVR病人
组织学改善
平均变化
90%(178198/)
-5.2
90%(171/191)
-5.3
91%(164/181)
-5.3
26%(51/195)
-0.3
21%(40/191)
-0.3
21%(37/178)
-0.2
非SVR病人
组织学改善
平均变化
38%(54/141)
-0.8
49%(83/170)
-1.3
44%(68/153)
-1.1
14%(20/138)
-0.2
17%(29/170)
-0.1
19%(29/150)
-0.1
*炎症改善定义为Knodell炎症积分下降³2(I+II+III) †纤维化改善的定义为Knodell纤维化积分下降³1(IV)‡基线Knodell纤维化积分为0的病人除外
影响持续病毒学应答（SVR）的因素
为检验影响持续病毒学应答的潜在重要预测因素，所有治疗组合并后，利用单变量对数回归分析，首次对已知的应答影响因素进行了独立分析，这些因素包括HCV基因型、基线病毒负荷量、肝硬化、年龄、性别、基线体重等。HCV基因型（非基因1型），基线病毒负荷量（log;低病毒负荷），基线体重（体重较轻）及年龄（年龄较轻）明显与持续病毒学应答率（SVR）有前（p<0.0001），性别同样是重要影响因素（p＝0.01），有无肝硬化也是影响因素，但影响程度略轻（p＝0.07）。由于治疗前只有5-7%的病人有肝硬化，该分析可能不足以敏感到澄清肝硬化与持续病毒学应答率间的关第。然而，没有桥状纤维化／肝硬化与持续病毒学应答率显著相关（p＝0.001）。为进一步评估这些因素的独立性，又采用了反向消除程序（backward elimination procedure）。除性别外，全部单变量分析发现的预测因素都保留在最终的多变量分析模型中。特别说明的是，尽管体重仍是影响因素（p＝0.03），但当将体重考虑在内时，性别就不再是显著的预测因素（p＝0.35）。
由于早前的研究表明，干扰素α-2b，3MIU，每周3次时，体重轻的病人的持续病毒学应答率高于体重大的病人，因此，聚乙二醇干扰素α-2b的剂量按病人的体重计算。在本研究中，对数回归分析表明，基线体重是持续病毒学应答率的重要影响因素。在高剂量聚乙二醇干扰素α-2b组中，所有病人的利巴韦林只有一个剂量（800mg），可以用于分析利巴韦林的剂量按体重调整后的影响。
利用对数回归分析对聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林的剂量与持续病毒学应答率的关系做进一步分析。聚乙二醇干扰素α-2b的两种剂量做为分类变量，利巴韦林剂量做为连续变量，每个病人剂量表示为mg/kg。结果表明，两种药物的剂量都很重要，都是SVR的显著预测因素（高剂量比低剂量聚乙二醇干扰素α-2b的OR 1.7, p=0.002，利巴韦林剂量的斜率0.07, p=0.015）。因此，持续病毒学应答率的可能性随利巴韦林剂量的增加而增加。同样，当利巴韦林的剂量按体重调节，以mg/kg计算时，与低剂量聚乙二醇干扰素α-2b相比，高剂量聚乙二醇干扰素α-2b（OR＝1.7）的作用大于根据随机结果初步分析所获得的估计值（OR＝1.3）。
为了解释两种药物间可能的相互作用，分析模型中包括两种药物的积。图2是拟合回归线，表明应答率（移动平均数）在利巴韦林的剂量达到13mg/kg前，基本上随利巴韦林剂量的增加而增加；利巴韦林的剂量在13－15mg/kg之间时，应答率保持不变，，虽然病例数较少，但可以看出当利巴韦林的剂量＞15mg/kg后，应答率并不增加。基于上述结果，本试验中准确、安全而有效的利巴韦林的剂量范围是11－15mg/kg。因此，对平均体重为75公斤的男性，利巴韦林的剂量按10.6mg/kg，13.2mg/kg，15mg/kg计算，则每天的剂量分别为800、1000、1200mg。表4列出利巴韦林剂量按体重给药时，不同治疗组或不同分层因素的持续病毒学应答率（£10.6mg/kg或＞10.6mg/kg）。当利巴韦林剂量＞10.6mg/kg时，所有治疗组的持续病毒学应答率都较高，10.6mg/kg是最佳利巴韦林剂量的下限。对利巴韦林剂量＞10.6mg/kg的基因1型丙肝，高剂量聚乙二醇干扰素α-2b组的持续病毒学应答率高于其它两组。
表4:不同治疗组按治疗前变量及利巴韦林剂量分类的持续病毒学应答率
高剂量佩乐能 低剂量佩乐能 普通干扰素
所有病人
所有病人
利巴韦林£10.6mg/kg
利巴韦林>10.6mg/kg
54%(274/511)
50%(160/323)
61%(114/188)
47%(244/514)
41%(13/32)
48%(231/482)
47%(235/505)
27%(6/22)
47%(229/483)
基因1型
所有病人
利巴韦林£10.6mg/kg
利巴韦林>10.6mg/kg
42%(145/348)
38%(87/226)
48%(58/122)
34%(118/349)
25%(5/20)
34%(113/329)
33%(114/343)
20%(3/15)
34%(111/328)
基因2或3型
所有病人
利巴韦林£10.6mg/kg
利巴韦林>10.6mg/kg
82%(121/147)
79%(70/89)
88%(51/58)
80%(122/153)
73%(8/11)
80%(114/142)
79%(115/146)
50%(3/6)
80%(112/140)
无/极轻纤维化
所有病人
利巴韦林£10.6mg/kg
利巴韦林>10.6mg/kg
57%(189/333)
54%(113/209)
61%(76/124)
51%(175/345)
40%(8/20)
51%(167/325)
49%(164/336)
22%(2/9)
50%(162/327)
桥状纤维化/肝硬化
所有病人
利巴韦林£10.6mg/kg
利巴韦林>10.6mg/kg
44%(60/136)
39%(36/92)
55%(24/44)
43%(63/145)
42%(5/12)
43%(58/134)
41%(54/132)
25%(3/12)
43%(51/120)
其它预后或潜在混杂因素
拟合回归线及应答率表明，加大利巴韦林的剂量到与其它两组同样的剂量，10001200mg/kg，可以增加高剂量聚乙二醇干扰素α-2b治疗组的SVR的概率。但由于这些分析并非基于随机分组间的直接比较，我们必须评估在重要预测因素上的不平衡，以免造成对治疗作用分析的偏差。一个明显的影响因素就是性别，由于女性的体重一般小于男性，因此，每公斤体重接受了更高剂量的利巴韦林。
在考虑了潜在混杂因素后，为进一步确定治疗的作用，利用了多变量回归分析方法。除HCV基因型，基线病毒负荷量外，每个分析都包括治疗的作用、干扰素剂量（1.5mg/kg/周对其它剂量组）、利巴韦林剂量（mg/kg）。每次增加一个上面提到的潜在混杂因素（性别、年龄、桥状纤维化／肝硬化）。在每种情况下，考虑了所有其它因素后，两种治疗作用（聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林）都具有显著性，而且，基因型及基线病毒负荷量都是应答的独立预测因素（p<0.0001）。当利巴韦林的剂量表示为mg/kg时，性别不是显著影响因素（p=0.54）。与此相似，利巴韦林剂量按体重标准化后（mg/kg），体重不再是显著影响因素（p=0.3）。年龄和存在桥状纤维化／肝硬化仍是应答的独立预测因素（p<0.01）。
安全性评估
与普通干扰素α-2b联合利巴韦林相比，聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林的不良反应相似，没有特有的新不良反应发生（表5）。
表5：治疗期间停药、减量及不良反应的发生率
不良反应 病人百分比
高剂量佩乐能
加利巴韦林
(n=511) 低剂量佩乐能
加利巴韦林
(n=514) 普通干扰素
加利巴韦林
(n=505)
因任何不良反应停药 14 13 13
因任何不良反应减量
贫血
中性粒细胞减少 42
9
18 36
12
10 34
13
8
流感样症状
虚弱
乏力
发热
头痛
强直
体重下降
眩晕
关节痛
肌骨胳痛
肌痛
18
64
46
62
48
29
21
34
21
56
16
62
44
58
45
17
21
34
17
48
18
60
33
58
41
20
17
28
19
50
胃肠道症状
厌食
腹泻
恶心
呕吐
32
22
43
14
29
16
36
14
27
17
33
12
精神症状
注意力下降
抑郁
失眠
易怒
17
31
40
35
16
29
40
34
21
34
41
34
呼吸道症状
咳嗽
呼吸困难
17
26
15
23
13
24
皮肤症状
脱发
骚痒
皮疹
皮肤干燥
注射部位炎症
注射部位反应
36
29
24
24
25
58
29
26
22
18
27
59
32
28
23
23
18
36
表中所列不良反应发生率至少10％
高剂量聚乙二醇干扰素α-2b组的流感样症状发生率高于普通干扰素α-2b，可能是由于高剂量聚乙二醇干扰素α-2b相当于更高剂量的普通干扰素α-2b。以前报告的聚乙二醇干扰素α-2b单药治疗中，与普通干扰素α-2b相比，注射部位反应的发生率明显增加。但不论是普通干扰素α-2b还是聚乙二醇干扰素α-2b，所有病例的反应都相似。典型反应是轻度、非治疗限制性局部红斑。
贫血是利巴韦林众所周知的不良反应，本研究观察到的发生模式与以前的报道相似，最佳治疗组，聚乙二醇干扰素α-2b，1.5mg/kg联合利巴韦林组的血红蛋白无明显下降，三组在第4－8周时的平均下降程度相同（25g/L）。高剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林组，血红蛋白降至100g/L以下，需要减量的发生率为9％，而普通干扰素α-2b组是13％。因贫血而停药者罕见。
高剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林方案中，因中性粒细胞减少需要减量的频率为18％，而与普通干扰素α-2b联合利巴韦林是8％。但需要停药停药的不到1％，表明研究方案中的剂量调整方案给患者提供了良好的保护作用。联合治疗对血小板计数的影响反映了干扰素α-2b与利巴韦林之间的平衡，干扰素减少血小板计数，而利巴韦林与反应性血小板增多有关。高剂量聚乙二醇干扰素α-2b组因血小板计数减少而按研究方案减量的发生率是3％，而普通干扰素α-2b组的发生率是1％。没有病人因血小板减少而停药。
试验期间没有显著ALT增加（超过基线值的5倍以上），ALT增加超过2倍基线值以上的情况也不多见，高剂量聚乙二醇干扰素α-2b、低剂量聚乙二醇干扰素α-2b及普通干扰素α-2b联合利巴韦林三组的发生率分别为3％、2％及1％。
各试验组中利巴韦林剂量＞10.6mg/kg的患者，安全性相似。只有少数几个不良事件较为常见（相差＞10％），如乏力、体重下降、恶心及脱发。
利巴韦林剂量＞10.6mg/kg的患者，高剂量聚乙二醇干扰素α-2b减量的发生率高于普通干扰素α-2b（49％对34％），聚乙二醇干扰素α-2b减量多数是由于中性粒细胞减少。相比之下，两组的停药率基本相似，分别为14％和13％。高剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林剂量＞10.6mg/kg的患者，血红蛋白降至100g/L或由于贫血需要减量的发生率不高，程度也不严重。
讨论
当今慢性丙肝的标准初始治疗方案是干扰素α-2b联合利巴韦林。在本研究中，标准治疗方案的应答率是47％，虽然在基因1型病人数、高基线病毒负荷量、纤维化／肝硬化明显等方面相似，但高于先前报道的大规模临床试验的结果（38－41％）。因此，高应答率不能用病人选择来解释。
在另一个新近类似研究中，普通干扰素α-2b联合利巴韦林治疗48周的持续病毒学应答率达到46％。与已有的普通干扰素α-2b加利巴韦林做初始治疗的报告相比，我们注意到，本试验中调整剂量的病人更多，而几乎没有停药的。这种差别提示可能存在联合方案给药的学习曲线，这可以解释较高的应答率。
在该大样本、随机临床试验中，与标准干扰素α-2b联合利巴韦林治疗相同疗程相比，聚乙二醇干扰素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，联合利巴韦林，治疗48周的持续病毒学应答率显著提高。带来的收益是肝脏炎症程度下降，尤其是获得持续病毒学应答的病人。应答率的改善部分原因是治疗期间病毒清除的病人数增加，部分原因是治疗停止后复发率的降低。本研究中的复发率也低于以前标准干扰素α-2b联合利巴韦林研究报告中的数字。
干扰素α-2b被聚乙二醇修饰后，半衰期延长，药代动力学改善。改善后的优势也体现在临床试验之中。本研究中，高剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林，治疗48周的持续病毒学应答率达到54％。明显高于标准干扰素α-2b联合利巴韦林组（47％）及低剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林组（也是47％）。
高剂量聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林的疗效对基因1型丙肝最明显（42％）。较普通干扰素α-2b联合利巴韦林治疗48周时的29－33％的应答率有明显提高。基因2／3型的应答率相似，三组都高达80％。因此，聚乙二醇干扰素α-2b对这类病人的主要益处在于用药的方便性，与隔天一次相比，只需每周一次给药，也可能带来更好的顺应性。先前普通干扰素α-2b联合利巴韦林研究表明，基因2／3型的疗程只需24周。本试验对所有病人都治疗48周，一项检验24周疗程是否可以获得同样疗效的临床试验已经启动。
聚乙二醇干扰素α-2b加利巴韦林的不良反应与普通干扰素α-2b加利巴韦林相似。鉴于干扰素的剂量较高，高剂量聚乙二醇干扰素α-2b组流感样症状的发生率增加在预料之中。没有新的不良反应发生，但高剂量聚乙二醇干扰素α-2b组需要剂量调整的病人较多，尤其是由于中性粒细胞减少。
本研究中，聚乙二醇干扰素α-2b的最佳剂量按病人的体重计算，这样做的根据是先前普通干扰素α-2b单药治疗的研究中，应答率与体重明显相关。在聚乙二醇干扰素的研究中，体表面积同样对持续病毒学应答有显著影响。本试验中，利巴韦林的剂量按体重表示为mg/kg，也是与持续应答相关的独立因素。当利巴韦林的剂量按体重换算后，相对应的持续病毒学应答率明显高于随机分析的应答率。高剂量聚乙二醇干扰素α-2b治疗组中，获得最佳应答率的病人的利巴韦林剂量也超过10.6mg/kg（或者说，75kg体重的人，每天剂量超过800mg）。目前，一项比较聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林剂量都按体重给药的前瞻性临床试验正在美国进行，聚乙二醇干扰素α-2b剂量为1.5mg/kg。
本研究中，迟发性病毒清除与最终持续病毒学应答间不相关。403例聚乙二醇干扰素α-2b治疗的患者中，只有1例在治疗24周时HCV RNA仍为阳性的病人获得持续病毒学应答（SVR），这一结果与以前普通干扰素α-2b联合利巴韦林的研究结果一致。这一结果支持以下推荐方案，即基因1型病人如果在24周时仍有持续病毒血症，应考虑停药。但是，这种治疗策略没有考虑这样的因素，就是干扰素治疗的丙肝患者尽管血清HCV RNA没有清除，或者转氨酶没有正常，但仍能获得短期的组织学改善。进一步的前瞻性试验正在进行，目的是观察干扰素的潜在抗纤维化作用在阻止疾病和纤维化进展上到底有没有价值。
正如以前的研究那样，随访期间有5％的病人持续ALT增高，但他们的血清HCV RNA已经清除，因此，仍被认为是持续应答者。为什么会出现这种不一致的结果尚不清楚，位早先的研究表明，部分病人可能有肝脂肪变性或其它导致生化指标持续异常的原因。
根据本试验的结果，适合治疗的慢性丙肝患者，最有效的初始治疗方案是聚乙二醇干扰素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，联合利巴韦林。由于应答率提高及更加方便的每周一次给药方案，该方案将取代现在的普通干扰素α-2b联合利巴韦林，成为新的标准治疗方案。