2006年2月24-25日,第三届“中国肺癌高峰论坛”在广州举行。国内外肺癌领域的专家和学术带头人共同探讨了细支气管肺泡细胞癌的诊治问题和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗进展。
本次论坛得到了美国礼来亚洲公司的积极赞助。礼来公司率先于上世纪60年代成功研发出长春新碱,90年代吉西他滨(健择)在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌领域又得到广泛应用,新近上市的培美曲塞(Alimta,力比泰)以其多靶点抗肿瘤作用,获美国FDA批准二线治疗NSCLC,其疗效等同于多西他赛,而安全性更好。来自美国M.D. Anderson癌症中心的Zinner教授向与会者介绍了NSCLC化疗进展。
Zinner是美国M.D.Anderson癌症中心教授,在胸部和头颈部肿瘤治疗方面研究颇深,曾获得ASCO成就奖。
不久前公布的数据显示,尽管美国的总人口和老年人口所占百分率都有所增加,但美国癌症死亡总人数在70多年来首次出现下降。导致美国癌症死亡人数下降的原因主要为:戒烟、改进癌症筛查措施,另外,辅助化疗使更多患者获得治愈,使晚期患者生存期延长,化疗能改善晚期NSCLC患者生活质量,延长生存期,目前没有可替代化疗的其他治疗措施。
NSCLC一线治疗
● 铂类双药联合化疗+贝伐单抗(非鳞状细胞癌)
● 单纯铂类双药联合化疗(鳞状细胞癌)
● 健择联合铂类同其他含铂方案相比,疗效未被超越,但安全性较高
1995年的一项荟萃分析显示,化疗联合支持治疗给患者带来的生存益处大于单纯支持治疗。近10年来,随着疗效更高、毒性更低的化疗药物的问世,化疗的益处越来越大。目前与铂类联合应用的一线化疗药物是上世纪90年代研发出的三代化疗药物包括紫杉类、长春瑞滨和健择,力比泰联合铂类一线治疗NSCLC的临床研究正在进行中。在一线化疗方案中,健择/铂类方案疗效优于其他含铂方案。
ECOG 1594研究表明,几个不同的含铂化疗方案对NSCLC患者生存期的影响类似。进一步对化疗方案的给药方便性、耐受性以及毒性进行分析发现,健择在这几个方面有独到优势。
另一项荟萃分析比较了健择/铂类与其他含铂两药联合化疗方案对NSCLC患者生存结果的影响。结果显示,与顺铂单药或一代、二代药物(上世纪80年代研发的化疗药物)/铂类方案相比,健择/铂类方案在无进展生存和总生存方面均有显著优势(P<0.05);同三代药物/铂类方案相比,健择/铂类方案在无进展生存方面有显著优势(P<0.05),在总生存方面疗效未被超越(见表1)。
除了疗效优于或等同于其他化疗药物外,健择在耐受性方面具有独特优势。脱发是化疗药物常见的不良反应之一,由脱发引起的精神心理异常严重影响了患者尤其是女性患者的生活质量和治疗依从性;此外化疗引起的神经毒性也制约了化疗方案的进行。健择很少引起脱发,即使有也是轻度的,同时也不会引起明显的神经毒性。因此在三代药物联合铂类的化疗方案中,健择/铂类是优先选择方案。
贝伐单抗是抗血管生成药物,该药最早获FDA批准治疗结直肠癌,最近在肺癌治疗方面取得的数据令人振奋。878例Ⅲ~Ⅳ期非鳞癌患者被随机分为卡铂/紫杉醇组和卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗组。结果显示,贝伐单抗组缓解率显著高于卡铂/紫杉醇组(27%对10%,P<0.0001),更重要的是,贝伐单抗组获得显著生存益处,总生存期延长2个月(12.5个月对10.2个月,P=0.0075),中位无进展生存期也几乎延长2个月(6.4个月对4.5个月,P<0.0001)。尽管该研究中的化疗方案是卡铂/紫杉醇,但相信贝伐单抗与其他化疗药物联合也能得出类似结论。
NSCLC二线治疗
● 力比泰与多西他赛疗效相似,力比泰毒性明显更低,耐受性更好
● 对于从未吸烟者,可采用Erlotinib(它赛瓦)
关于NSCLC二线化疗,美国FDA已批准力比泰单药治疗既往化疗失败后的晚期NSCLC。力比泰是一种新型多靶点抗叶酸制剂,能同时阻断癌细胞生存所必须的三种不同的关键性酶,FDA最早批准力比泰一线治疗恶性胸膜间皮瘤。
三期随机临床试验表明,力比泰联合顺铂能显著延长恶性胸膜间皮瘤患者生存期、疾病中位进展时间,显著提高肿瘤缓解率、生活质量,给予力比泰治疗的同时,补充叶酸和维生素B12,可以降低毒性,同时疗效并不降低,反而有所提高。力比泰是全球第一个、也是目前唯一治疗恶性胸膜间皮瘤的一线药物。
力比泰上市之前,多西他赛是治疗NSCLC的常用二线药物。有两项Ⅲ期临床研究奠定了多西他赛在NSCLC二线治疗中的地位,其中一项研究比较了多西他赛与长春瑞滨或异环磷酰胺(V/I)对NSCLC生存期的影响。结果显示,多西他赛75mg/m2组1年生存率显著高于V/I组(P=0.05)。另一项研究对多西他赛与最佳支持治疗进行了比较。结果同样显示,多西他赛较最佳支持治疗能获得更大生存优势。
力比泰与多西他赛对比的随机临床试验是迄今为止NSCLC二线治疗最大的一项研究。571例患者均为一线化疗后出现进展的NSCLC患者,其中188例接受多西他赛治疗(75 mg/m2第1天用药,21天重复;1小时静注),283例接受力比泰治疗(500 mg/m2第1天用药,21天重复,10分钟静注,补充叶酸和B12),两组患者基本特征具有可比性。主要研究终点是生存期,次要研究终点包括毒性反应、缓解率和无进展生存期。
结果显示,两组均完成4个周期的化疗。两组总缓解率和疾病稳定率均无显著差异,意向性治疗分析显示,力比泰组中位生存期(MST)为8.3个月,多西他赛组为7.9个月,无显著差异,两组1年生存率(OS)均为29.7%。由此可见,力比泰二线治疗NSCLC的疗效与多西他赛类似。
非血液学毒性反应方面,力比泰组脱发发生率只有6.4%,而多西他赛组为37.7%,有显著差异(P<0.001);力比泰组3/4级ALT升高发生率显著高于多西他赛组,其他毒性反应两组无显著差异。力比泰组血液学毒性反应发生率均显著低于多西他赛组。临床实践中,力比泰组因不良事件住院次数≥1次的患者比例、因中性粒细胞减少性发热而住院的患者比例以及注射生长因子的患者比例,也均显著低于多西他赛组。补充叶酸和维生素B12可降低力比泰的血液学和胃肠道毒性反应。
总之,三期临床试验表明,力比泰与多西他赛二线治疗NSCLC,在缓解率和生存率方面,力比泰与多西他赛具有可比性,但力比泰的毒性反应更低,耐受性更好。脱发发生率低,少见重度中性粒细胞减少伴/不伴发热和感染,住院次数较少,需要G-CSF/GM-CSF支持者较少。目前,FDA和欧盟以及亚洲等60多个国家已批准力比泰二线治疗NSCLC适应证。美国NCCN和M.D. Anderson指南中也将力比泰列入二线治疗NSCLC的标准方案之一。
由于力比泰的毒性较低,耐受性较好,Zinner教授正在进行的研究对PS为3分的NSCLC患者应用力比泰治疗。对于体质状态差的PS为3分的NSCLC患者,ASCO指南不推荐进行化疗,理由是老的化疗药物毒性较大,不但不能给PS 3分患者带来益处,反而因毒性较大而加快患者死亡。Zinner教授希望力比泰能对指南的这一观点提出挑战。整个研究将采用力比泰治疗PS为3分和2分的NSCLC患者,化疗周期超过6个周期。采用计算机控制的症状评分系统(MDASI)对常见的肺癌相关症状进行密切评估。
现代分子靶向治疗掀开了肿瘤治疗新的一页,但临床研究结果并不完全令人乐观。Erlotinib联合化疗一线治疗转移性NSCLC的Ⅲ期临床研究——TALENT研究表明,Erlotinib并未改善患者生存状况。另一项名为BR.21的Ⅲ期临床研究则表明,同安慰剂相比,Erlotinib作为二线或三线药物治疗NSCLC,能够给从未吸烟患者带来生存益处。
以上结果提示,NSCLC的二线治疗可采用力比泰或多西他赛,二者疗效类似,但力比泰毒性明显更低,耐受性大大提高。对于从未吸烟的NSCLC患者,也可采用Erlotinib作为二线治疗。
力比泰未来应用前景
鉴于力比泰在二线治疗中的良好疗效和耐受性,有学者开始研究力比泰一线治疗NSCLC的疗效。由Zinner教授牵头进行了力比泰联合卡铂(补充维生素)一线治疗晚期NSCLC病人的Ⅱ期临床试验。结果令人鼓舞,1年生存率达56%,中位生存期达13.5 个月,另外2年生存率为30%,3年生存率也可达18%。毒性反应方面,由于患者耐受性良好,30%病人治疗周期数在8个以上,只有6%的病人出现3级非血液系统毒性反应,未发生>1级的脱发和感觉神经病变。此外由于毒副反应低,治疗后患者PS评分仍较好,78%的病人又接受了二线治疗。目前力比泰联合化疗对比健择联合化疗一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行中,期待其在一线化疗中发挥更大作用。
本次论坛得到了美国礼来亚洲公司的积极赞助。礼来公司率先于上世纪60年代成功研发出长春新碱,90年代吉西他滨(健择)在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌领域又得到广泛应用,新近上市的培美曲塞(Alimta,力比泰)以其多靶点抗肿瘤作用,获美国FDA批准二线治疗NSCLC,其疗效等同于多西他赛,而安全性更好。来自美国M.D. Anderson癌症中心的Zinner教授向与会者介绍了NSCLC化疗进展。
Zinner是美国M.D.Anderson癌症中心教授,在胸部和头颈部肿瘤治疗方面研究颇深,曾获得ASCO成就奖。
不久前公布的数据显示,尽管美国的总人口和老年人口所占百分率都有所增加,但美国癌症死亡总人数在70多年来首次出现下降。导致美国癌症死亡人数下降的原因主要为:戒烟、改进癌症筛查措施,另外,辅助化疗使更多患者获得治愈,使晚期患者生存期延长,化疗能改善晚期NSCLC患者生活质量,延长生存期,目前没有可替代化疗的其他治疗措施。
NSCLC一线治疗
● 铂类双药联合化疗+贝伐单抗(非鳞状细胞癌)
● 单纯铂类双药联合化疗(鳞状细胞癌)
● 健择联合铂类同其他含铂方案相比,疗效未被超越,但安全性较高
1995年的一项荟萃分析显示,化疗联合支持治疗给患者带来的生存益处大于单纯支持治疗。近10年来,随着疗效更高、毒性更低的化疗药物的问世,化疗的益处越来越大。目前与铂类联合应用的一线化疗药物是上世纪90年代研发出的三代化疗药物包括紫杉类、长春瑞滨和健择,力比泰联合铂类一线治疗NSCLC的临床研究正在进行中。在一线化疗方案中,健择/铂类方案疗效优于其他含铂方案。
ECOG 1594研究表明,几个不同的含铂化疗方案对NSCLC患者生存期的影响类似。进一步对化疗方案的给药方便性、耐受性以及毒性进行分析发现,健择在这几个方面有独到优势。
另一项荟萃分析比较了健择/铂类与其他含铂两药联合化疗方案对NSCLC患者生存结果的影响。结果显示,与顺铂单药或一代、二代药物(上世纪80年代研发的化疗药物)/铂类方案相比,健择/铂类方案在无进展生存和总生存方面均有显著优势(P<0.05);同三代药物/铂类方案相比,健择/铂类方案在无进展生存方面有显著优势(P<0.05),在总生存方面疗效未被超越(见表1)。
除了疗效优于或等同于其他化疗药物外,健择在耐受性方面具有独特优势。脱发是化疗药物常见的不良反应之一,由脱发引起的精神心理异常严重影响了患者尤其是女性患者的生活质量和治疗依从性;此外化疗引起的神经毒性也制约了化疗方案的进行。健择很少引起脱发,即使有也是轻度的,同时也不会引起明显的神经毒性。因此在三代药物联合铂类的化疗方案中,健择/铂类是优先选择方案。
贝伐单抗是抗血管生成药物,该药最早获FDA批准治疗结直肠癌,最近在肺癌治疗方面取得的数据令人振奋。878例Ⅲ~Ⅳ期非鳞癌患者被随机分为卡铂/紫杉醇组和卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗组。结果显示,贝伐单抗组缓解率显著高于卡铂/紫杉醇组(27%对10%,P<0.0001),更重要的是,贝伐单抗组获得显著生存益处,总生存期延长2个月(12.5个月对10.2个月,P=0.0075),中位无进展生存期也几乎延长2个月(6.4个月对4.5个月,P<0.0001)。尽管该研究中的化疗方案是卡铂/紫杉醇,但相信贝伐单抗与其他化疗药物联合也能得出类似结论。
NSCLC二线治疗
● 力比泰与多西他赛疗效相似,力比泰毒性明显更低,耐受性更好
● 对于从未吸烟者,可采用Erlotinib(它赛瓦)
关于NSCLC二线化疗,美国FDA已批准力比泰单药治疗既往化疗失败后的晚期NSCLC。力比泰是一种新型多靶点抗叶酸制剂,能同时阻断癌细胞生存所必须的三种不同的关键性酶,FDA最早批准力比泰一线治疗恶性胸膜间皮瘤。
三期随机临床试验表明,力比泰联合顺铂能显著延长恶性胸膜间皮瘤患者生存期、疾病中位进展时间,显著提高肿瘤缓解率、生活质量,给予力比泰治疗的同时,补充叶酸和维生素B12,可以降低毒性,同时疗效并不降低,反而有所提高。力比泰是全球第一个、也是目前唯一治疗恶性胸膜间皮瘤的一线药物。
力比泰上市之前,多西他赛是治疗NSCLC的常用二线药物。有两项Ⅲ期临床研究奠定了多西他赛在NSCLC二线治疗中的地位,其中一项研究比较了多西他赛与长春瑞滨或异环磷酰胺(V/I)对NSCLC生存期的影响。结果显示,多西他赛75mg/m2组1年生存率显著高于V/I组(P=0.05)。另一项研究对多西他赛与最佳支持治疗进行了比较。结果同样显示,多西他赛较最佳支持治疗能获得更大生存优势。
力比泰与多西他赛对比的随机临床试验是迄今为止NSCLC二线治疗最大的一项研究。571例患者均为一线化疗后出现进展的NSCLC患者,其中188例接受多西他赛治疗(75 mg/m2第1天用药,21天重复;1小时静注),283例接受力比泰治疗(500 mg/m2第1天用药,21天重复,10分钟静注,补充叶酸和B12),两组患者基本特征具有可比性。主要研究终点是生存期,次要研究终点包括毒性反应、缓解率和无进展生存期。
结果显示,两组均完成4个周期的化疗。两组总缓解率和疾病稳定率均无显著差异,意向性治疗分析显示,力比泰组中位生存期(MST)为8.3个月,多西他赛组为7.9个月,无显著差异,两组1年生存率(OS)均为29.7%。由此可见,力比泰二线治疗NSCLC的疗效与多西他赛类似。
非血液学毒性反应方面,力比泰组脱发发生率只有6.4%,而多西他赛组为37.7%,有显著差异(P<0.001);力比泰组3/4级ALT升高发生率显著高于多西他赛组,其他毒性反应两组无显著差异。力比泰组血液学毒性反应发生率均显著低于多西他赛组。临床实践中,力比泰组因不良事件住院次数≥1次的患者比例、因中性粒细胞减少性发热而住院的患者比例以及注射生长因子的患者比例,也均显著低于多西他赛组。补充叶酸和维生素B12可降低力比泰的血液学和胃肠道毒性反应。
总之,三期临床试验表明,力比泰与多西他赛二线治疗NSCLC,在缓解率和生存率方面,力比泰与多西他赛具有可比性,但力比泰的毒性反应更低,耐受性更好。脱发发生率低,少见重度中性粒细胞减少伴/不伴发热和感染,住院次数较少,需要G-CSF/GM-CSF支持者较少。目前,FDA和欧盟以及亚洲等60多个国家已批准力比泰二线治疗NSCLC适应证。美国NCCN和M.D. Anderson指南中也将力比泰列入二线治疗NSCLC的标准方案之一。
由于力比泰的毒性较低,耐受性较好,Zinner教授正在进行的研究对PS为3分的NSCLC患者应用力比泰治疗。对于体质状态差的PS为3分的NSCLC患者,ASCO指南不推荐进行化疗,理由是老的化疗药物毒性较大,不但不能给PS 3分患者带来益处,反而因毒性较大而加快患者死亡。Zinner教授希望力比泰能对指南的这一观点提出挑战。整个研究将采用力比泰治疗PS为3分和2分的NSCLC患者,化疗周期超过6个周期。采用计算机控制的症状评分系统(MDASI)对常见的肺癌相关症状进行密切评估。
现代分子靶向治疗掀开了肿瘤治疗新的一页,但临床研究结果并不完全令人乐观。Erlotinib联合化疗一线治疗转移性NSCLC的Ⅲ期临床研究——TALENT研究表明,Erlotinib并未改善患者生存状况。另一项名为BR.21的Ⅲ期临床研究则表明,同安慰剂相比,Erlotinib作为二线或三线药物治疗NSCLC,能够给从未吸烟患者带来生存益处。
以上结果提示,NSCLC的二线治疗可采用力比泰或多西他赛,二者疗效类似,但力比泰毒性明显更低,耐受性大大提高。对于从未吸烟的NSCLC患者,也可采用Erlotinib作为二线治疗。
力比泰未来应用前景
鉴于力比泰在二线治疗中的良好疗效和耐受性,有学者开始研究力比泰一线治疗NSCLC的疗效。由Zinner教授牵头进行了力比泰联合卡铂(补充维生素)一线治疗晚期NSCLC病人的Ⅱ期临床试验。结果令人鼓舞,1年生存率达56%,中位生存期达13.5 个月,另外2年生存率为30%,3年生存率也可达18%。毒性反应方面,由于患者耐受性良好,30%病人治疗周期数在8个以上,只有6%的病人出现3级非血液系统毒性反应,未发生>1级的脱发和感觉神经病变。此外由于毒副反应低,治疗后患者PS评分仍较好,78%的病人又接受了二线治疗。目前力比泰联合化疗对比健择联合化疗一线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行中,期待其在一线化疗中发挥更大作用。