百时美施贵宝公司的酪氨酸受体激酶抑制剂dasatinib (Sprycel) 获得FDA批准，用于治疗对其他治疗耐药或不能耐受的成人慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病。慢性髓细胞白血病一般分为3个阶段， 慢性期、加速期和急变期，病程可持续几年，但到了急变期常常在半年内死亡。大多数CML病例会出现9 和22号染色体的部分互换，产生了一个截短的22号染色体，即费城染色体。融合的基因编码BCR–ABL蛋白,是CML的分子标记。BCR–ABL蛋白激 酶抑制剂被认为可靶向治疗CML，Imatinib既是成功的例子。 Imatinib已经成为CML的一线治疗药物，可以使大部分病人，特别是慢性期病人缓解，但每年仍有约4%的病人对Imatinib产生耐药，因此开发 新的抑制剂仍是当务之急。 开发基础 对Imatinib耐药病人的基因研究发现，这些病人的BCR–ABL蛋白的激酶结构域发生了突变，干扰了Imatinib和激酶的结合。 Imatinib只和ABL激酶的一种独一无二的非活性构形结合，这种构形特异性的结合方式是imatinib与ABL选择性结合的原因。ABL激酶结构 域的突变会破坏这种构形的形成，造成imatinib无法与之结合。因此，假如某种抑制剂不是采用这种构形严格性的结合方式，那它对imatinib耐药 突变的白血病细胞应该仍保留活性。Dasatinib是一种口服多激酶抑制剂，抑制的激酶包括BCR–ABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFR- 。Dasatinib和ABL的结合对构形的要求并不严格，对imatinib耐药突变细胞仍有活性。Dasatinib对除T315I突变株的其他 imatinib耐药突变细胞株都有活性。事实上，dasatinib可抑制来自于 imatinib敏感或耐药病人体内BCR-ABL阳性骨髓前体细胞的增殖，延长imatinib耐药的白血病小鼠的生存时间。 临床试验 4 项正在进行的单组临床试验考察了dasatinib的安全性和有效性，参加的病人是CML或费城染色体阳性的急性淋巴母细胞白血病病人，病人对 imatinib 耐药或无法耐受。186名为CML慢性期病人，107名为CML加速期病人，74为髓系CML急变期病人，78名为淋巴系CML急变期病人。CML慢性期 的首要有效性终点是主要细胞遗传学反应(MCyR)，定义为Ph+阳性细胞完全清除（完全细胞遗传学反应）或实质性减少（减少至少 65%）。CML加速期和急变期以及急性淋巴母细胞白血病的首要有效性终点是主要血液学反应(MaHR)，定义为或者为完全血液学反应，或者无白血病迹 象。dasatinib(70mg，口服，每日两次)的治疗使各期CML病人和急性淋巴母细胞白血病患者获得了细胞遗传学和血液学反应：慢性期CML 病人的McyR率为45%，完全反应率为33%。加速期病人的MaHR率为59%，髓系急变期病人的MaHR率为32%，淋巴系急变期病人的MaHR率为 31%。Ph+急性淋巴母细胞白血病的MaHR率为42%。在CML慢性期、加速期和髓系急变期病人的6个月随访期内，血液学和细胞遗传学反应保持稳定。 淋巴系急变期MaHR持续的中位时间为3.7个月，Ph+急性淋巴母细胞白血病人MaHR持续的中位时间为4.8个月。 适应症 Dasatinib 被FDA批准用于治疗对之前治疗耐药或无法耐受的成人慢性期、加速期、髓系或淋巴系慢性髓性白血病。Dasatinib的有效性是以血液学和遗传学反应为 基础，目前还没有对照试验来显示dasatinib的临床益处，例如疾病相关症状的改善或生存时间的延长。Dasatinib也被批准用来治疗对之前治疗 耐药或不能耐受的Ph+急性淋巴母细胞白血病人