慢性粒细胞白血病细胞的Bcr-Abl融合基因ABL激酶区ATP-结合环（P-环）发生点突变是慢性粒细胞白血病细胞发生伊马替尼耐药的主要原因，对这一类耐药已有较好的治疗方法 （作者Shundong Cang等）

Bcr-Abl融合基因是慢性粒细胞白血病（CML）的特征性基因，其编码产物Bcr-Abl蛋白通过ATP和一种含酪氨酸的底物结合催化ATP磷酸基转移到蛋白质的酪氨酸残基上，导致CML一系列异常信号转导的发生。伊马替尼是第一个被批准用于治疗CML的靶向性药物，它可以竞争性阻断Bcr-Abl融合蛋白和ATP的结合，切断Bcr-Abl介导的异常信号转导通路。然而，很多CML患者对伊马替尼原发耐药或在治疗过程中逐渐产生耐药。发生异常扩增的耐药克隆主要是在Bcr-Abl融合基因ABL激酶区发生点突变，使其编码的氨基酸发生变化而不能与伊马替尼结合。通过高效液像色谱分析和直接测序发现，处于加速期和急变期以及应用伊马替尼不能缓解的CML患者P-环内发生点突变的频率最高，而这类患者极易发生耐药。

达沙替尼和尼罗替尼是被批准用于治疗伊马替尼耐药或不能耐受的CML患者的二线治疗药物。当给予耐药患者二线药物治疗时，点突变是否发生在P-环对于患者的预后影响不大。表明这类新型的蛋白酪氨酸激酶抑制剂对于发生在P-环的突变克隆具有更强的抑制作用。

达沙替尼是一种口服的Bcr-Abl和Src家族激酶双抑制剂。对于加速期和急变期CML以及Ph+急淋的推荐剂量为70mg，每日两次口服。与伊马替尼和尼罗替尼不同，达沙替尼不仅可以与活化的Bcr-Abl结合，也可以与非活化的Bcr-Abl结合，使其可以对抗大多数发生伊马替尼耐药的突变类型。体外研究表明，对于未突变的Bcr-Abl克隆，达沙替尼的活性是伊马替尼的325倍。临床研究发现，应用达沙替尼可以使P-环发生突变的伊马替尼耐药患者和未发生耐药患者均获得完全的细胞遗传学缓解。但达沙替尼并不能对所有P-环发生突变的伊马替尼耐药患者有效，它对发生T315I突变的患者无效、对发生F317L突变的患者疗效不佳。

尼罗替尼是一种伊马替尼类似物，对于未发生耐药突变的Bcr-Abl克隆，其作用强度是伊马替尼的10到50倍。除了T315I突变，尼罗替尼对所有发生伊马替尼耐药的CML患者有效。但越来越多的数据表明，在应用过程中有些耐药突变对尼罗替尼的敏感性逐渐下降。尼罗替尼不能使发生L248V、Y253H、E255K/V和F359C/V突变的CML患者获得完全的细胞遗传学缓解。在尼罗替尼治疗过程中，CML患者容易出现Y253H 和E255K/V突变，而这两种突变和疾病的恶化有关。

由于目前可应用于临床的蛋白酪氨酸激酶抑制剂对发生T315I突变的CML患者无效，已经有新药开始临床试验，包括SKI-606、MK-0457、PHA-739358和AP-24534等。

该报道分析了目前所获得的资料，认为对于发生P-环或F359突变的CML患者，达沙替尼是一个合适的选择。而对于发生F317L突变的CML患者，选择尼罗替尼更为适宜。但对于发生T315I突变的CML患者，显然还需要其他的治疗方法，目前可供这类患者选择的有效治疗方法是造血干细胞移植。