有关乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治疗近10余年来取得了巨大进展。目前干扰素α-2b (IFNα-2b)、聚乙二醇化干扰素α-2a (PegIFNα-2a)、拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦等5种药物已被美国FDA批准用于抗HBV治疗[1,2]。此外，替比夫定即将上市，抗HIV药物如替诺福韦等也具有抗HBV活性[3]。美国肝病研究协会(AASLD)[4]、欧洲肝脏研究协会(EASL)[5]、亚太肝脏研究协会(APASL)[6]以及中华医学会肝病学分会和感染病学分会[7]先后出台了关于慢性HBV感染抗病毒治疗的指南或共识。然而，有关HBV感染抗病毒治疗的许多热点问题依然存在着热烈争论，本文特对若干基本问题加以讨论。
一、两种抗病毒治疗决策依据之比较
1．观点一：抗病毒决策应当以循证医学为依据
以Lok为代表的学者认为，在选择或更改抗病毒方案时，虽然不应忽视新资料、新信息，但最重要的是以现有临床证据所具有的循证医学质量为依据。AASLD指南所推荐的各种治疗建议尽可能以高质量的临床证据为基础，主要采信合理设计的、有具体细节可供严格考查的、已公开发表的资料，而会议摘要等往往较少采纳。相关建议均由同行专家进行充分评议。某些指南的制订只允许无任何商业背景的专家参与，草案提交公众讨论，最终共识由专家组确定[1]。可见，这类指南充分体现了循证医学原则，因而对抗病毒治疗决策具有权威性指导意义。
这类指南也并非全无瑕疵。首先，其对HBV感染抗病毒治疗的限制因素过多[4-6]，使得那些有可能从最新抗病毒策略中获益的患者被拒绝治疗[1]，以致有专家呼吁不应拘泥于指南的条条框框[3]。其次，制订过程耗时耗力，在信息快速涌现的形势下其内容常不能及时得到更新。再者，并非总是能够获得足够证据以应对所有问题；即使能够设计相关研究，也需经过数年才能获得数据。为保持优点、克服不足，AASLD等一直在尝试对相关内容进行快捷更新。AASLD于2001年发布了首版指南，2004年首次更新，再次更新正在酝量中。AASLD网站公布的最新版本多以高质量的临床研究资料为依据，同时约6%(16/276)的参考文献选自主要学术会议的摘要[1]。此外，指南的目的一般是帮助进行临床诊疗，并非强制性标准或所谓金科玉律，临床上应结合患者具体情况及医生的知识和经验制定合理诊疗方案[1,7]。
2．观点二：抗病毒决策应当以患者所能获得的最大生物学收益为依据
以Dieterich为代表的学者认为，抗病毒治疗最大的生物学收益应当是HBV完全抑制后对肝损害及原发性肝癌（HCC）的预防效应。因此，HBV感染的首要治疗目标是积极、彻底的抑制病毒复制。对于HBsAg＋、HBV DNA＋的患者，不论HBV DNA及ALT水平如何，均应设法使HBV得到完全抑制，而不是抱着“等等看”的态度，消极等待病毒滴度升高、肝功能损害甚至失代偿、HCC发生后再给予治疗[3]。
3．两种观点之异同
两者对于病人的根本利益是一致的，都希望合理应用抗病毒策略来获得理想的防治效果。只不过对证据解读及病人收益等问题的视角有所不同，因而处理意见也可能存在差别。对于ALT升高的慢性乙型肝炎（CHB），两者处理意见基本一致。但对于HBV DNA＋、ALT持续正常的HBV携带者，指南侧重于防治肝炎活动，不推荐给予抗病毒治疗，因为：①此时HBV常不引起肝功能明显损害；②宿主对HBV处于免疫耐受状态，对IFN应答很差，难以有效获得病毒抑制和HBeAg/HBeAb血清学转换；③核苷类药物难以彻底清除HBV，长期治疗反有招致耐药和激发肝损害之虞。而Dieterich侧重于预防HCC，倾向于给予抗病毒治疗，因为：①HBV的持续存在很可能引起肝炎活动→肝硬化→HCC；②病毒基因向宿主染色体的整合、病毒变异、HBxAg的反式激活作用等可激活癌基因，和/或抑制抑癌基因的表达，不经肝炎活动或肝硬化而直接发生HCC。因此，临床上需要根据具体情况与患者共同商定，追求适合不同患者的最大“收益/代价”比。
二、对几种抗病毒治疗参考指标的评价
1．丙氨酸氨基转移酶(ALT)
血清ALT升高常反映肝细胞损伤，提示患者对HBV存在一定免疫，有可能对抗病毒治疗产生较好应答。因此ALT被用来筛选有可能从抗病毒治疗中获益的病例。几乎所有指南均推荐对CHB的抗病毒治疗需以肝病活动为基础，尤其是在ALT超过2倍正常上限（ULN）且HBV DNA水平超过105/ml时[4-8]。然而，以ALT超过2ULN作为抗病毒治疗的指征不尽合理[1,3]。有学者甚至提出ALT不应作为抗病毒治疗的判断指标[3]。
ALT的ULN未必适合HBV感染者 有报道称血清ALT水平轻度低于ULN (35U/L)的患者，其肝病相关死亡率显著高于ALT水平远低于ULN (15U/L)的患者[3,9]。这提示ALT的ULN并不十分适合慢性HBV感染者。有学者建议以0.5 ULN作为慢性HBV感染者ALT正常上限的参考指标。相应地，肝活检及抗病毒治疗的适应症也需进行调整[1]。
ALT的“持续性正常”与“间歇性正常” ALT持续性正常是“慢性HBV 携带者”及“非活动性HBsAg 携带者”的特点之一[7]。ALT间歇性正常提示病情波动，是CHB的特点之一[1]。目前的指南对这两种情况的推荐处理意见是不一样的。
ALT“正常”不等于无肝组织炎性损伤 有研究提示40岁以内的HBV携带者往往表现为ALT远低于ULN、HBeAg阳性、很少发现显著肝纤维化，但新近研究显示约20%～30%所谓ALT正常的HBV携带者其肝脏存在中度甚至重度坏死性炎症，少数患者经肝活检证实存在显著肝纤维化[1]。ALT只是间接反映肝组织炎症，但并不与炎症程度呈正相关。ALT正常时肝组织炎症可以较重[3]，ALT较高时肝组织炎症也可以很轻。
ALT升高必须排除系其他因素引起 酒精、药物、脂肪性肝炎、自身免疫、某些遗传代谢性疾病，以及其他诸多尚不清楚的生物、化学或物理因素均可引起ALT升高，常难以鉴别。不可将这些原因引起的ALT升高认为是对HBV存在一定免疫能力的标志。
2．HBV DNA载量
低水平HBV DNA是否需要抗病毒治疗 台湾地区一项长期前瞻性研究显示，HBV DNA滴度在基线水平与肝硬化的发生相关，与HCC发生率之间呈现“剂量-效应”关系。HBV DNA水平达104～105/ml以上者发生HCC的灾难比高达2.6；小于104/ml者有HCC高发倾向，但无显著统计学意义[10]。有学者认为这意味着存在某种所谓“相对安全”的病毒血症水平，支持根据HBV DNA界值来甄别需要抗病毒治疗者[1]。然而，Dieterich并不完全赞同这种解读，认为目前并无一种指标能可靠预测哪类HBV感染者会出现肝硬化和HCC，也不能判断何时发生这些后果。更直接地说，不能认为HBV DNA低水平(小于105～104/ml)的感染者一定不会出现HBV相关的HCC。只要体内能检测到HBV DNA，尽管其水平较低，也应给予适当的抗病毒治疗，以使发生HCC的可能性减至最小。HBV DNA低水平时应进行肝活检以了解肝脏炎性损伤程度，甚或可以直接进行抗病毒治疗[3]。这与相关指南的建议有所不同[4-8]。
高水平HBV DNA伴ALT持续正常是否需要抗病毒治疗 有学者认为这种情况系“HBV与人体达成了一种和平共处”，类似于免疫系统对自身抗原的耐受，是与病毒完全抑制相反的一种“理想状态”。曾有研究试图诱导对HBV的免疫抑制，以期获得对肝炎活动的治疗效果。这种观点具有潜在的危险性。首先，诱导免疫抑制虽然在理论上可减轻肝细胞的炎性或免疫性损害，减少肝炎活动和肝硬化的发生，但显然不仅不能阻止甚或反有可能促进HBV直接诱发HCC。有资料显示，HBV DNA水平越高，发生HCC的危险性也越大[10]，HBV可以在肝脏长期保持“沉默”的情况下引起HCC；这提示对HBV DNA高水平的病毒携带者应当给予抗病毒治疗，不论其ALT状态如何[1]。目前指南不建议对这类患者作抗病毒治疗，并非表明这些患者真的无需抗病毒，只是因为当前尚无可靠手段能在不引起耐药及病情反弹的前提下充分抑制或根除HBV。
3．HBV cccDNA
共价闭和环状DNA（cccDNA）是HBV复制必不可少的中间体，其清除预示着HBV在宿主体内生命周期的终结，因此不少学者认为这是最佳的抗病毒参考指标之一。然而，目前的抗病毒药物，包括核苷类似物，很难根除HBV cccDNA；其检测方法的可靠性也有待改善。
4．HBV基因型
有研究显示不同HBV基因型，包括我国最常见的B和C基因型，其在肝细胞内外的DNA及抗原载量、免疫应答、疾病进程、临床病谱构成比等方面均有所不同，但总体上HBV基因型可作为预测抗病毒疗效及临床转归的非特异性参考指标，而不能作为抗病毒决策之依据。
5．HBeAg
HBeAg阳性时，HBV DNA一般也呈阳性且多见高滴度，提示病毒复制活跃。伴有ALT升高时，常是抗病毒治疗的良好指征。另据报道，HBeAg本身可使HCC的发生危险升高60倍[11]，这不仅提示HBeAg阳性是需要给予抗病毒治疗的指征，更重要的是对于抗病毒治疗终点的选择有指导意义，即至少应当坚持到HBeAg发生血清学转换[3]。另一方面，应当注意区分HBeAg阴性是由于免疫清除，还是由于前C基因G1896A终止突变等所致的HBeAg无表达。前者常见于非活动性HBsAg携带者，后者常见于HBeAg阴性的慢性活动性肝炎。
6．HBsAg
除非HBV DNA完整的S基因整合入宿主肝细胞的染色体DNA并随着后者的复制、转录、表达而表达，否则毫无疑问，HBsAg的清除是CHB最佳的治疗终点之一，尽管抗病毒治疗极难获得HBsAg血清学转换。理由如下：①HBsAg是HBV不可或缺的结构蛋白，其清除预示着HBV在宿主体内生命循环过程的终结；②不能获得HBsAg清除时，很难保证抗病毒效果的持久稳定；③HBsAg的清除与肝组织学及临床预后的改善密切相关；④慢性HBsAg携带者发生HCC的风险约为急性自限性HBV感染者或未感染者的100倍，提示CHB经治疗后若能达到类似急性自限性HBV感染痊愈后的状态，其发生HCC的风险可能大为降低。
7．肝组织学
病理组织学检查是反映肝脏炎症最直观的指标。在必要情况下，尤其是在ALT正常或小于2 ULN时，应进行肝活检以判断是否存在肝组织炎性损伤[1,3]。
8．宿主因素
年龄大小可提示HBV感染的时长及可能的免疫状态，性别不同往往因为雌激素等神经内分泌的差异而影响某些疾病的发生发展。同是HBV DNA高水平，一名年轻女性出现HBeAg血清学转换并且病情持续缓和，其发生肝硬化及HCC的危险性显然不同于一名中年男性肝炎反复发作而HBeAg仍为阳性[1]。从理论和经验看，后者需要抗病毒治疗的必要性远远高于前者。此外，越来越多的研究显示，宿主的人类白细胞抗原系统（HLA）等免疫遗传学特征可能影响HBV感染的结局及抗病毒治疗效果。这些因素对制订抗病毒策略有一定的参考价值。
三、关于核苷类药物的几个热点问题
1．“耐药突变”是自然存在还是药物诱导产生的新突变？
耐药突变是核苷类药物面临的最大问题，例如拉米夫定相关突变rtM204V/I（YMDD变异）及rtM180V/I等，阿德福韦相关突变rtN236T等。尚不清楚核苷类药物是否可直接诱生这些突变，但研究显示，由于HBV逆转录酶（RT）缺乏校正功能及宿主免疫压力等的影响，YMDD变异可先于拉米夫定的应用而自然存在，拉米夫定通过抑制野生株而使这种变异株逐渐占据优势，而停药足够时间后这种变异株的优势性又逐渐被野生株取代。另一方面，YMDD变异在少部分患者并不引起ALT反弹，某些无YMDD变异者对拉米夫定也可以发生耐药，因此不排除可能存在YMDD变异的补偿突变或其他新的尚未发现的耐药突变。
2．核苷类药物耐药后如何处理？
当在抗病毒治疗过程中发生病情反弹时，首先应当了解患者的依从性，即是否有任意加减药量或停药的行为。然后检测是否存在耐药突变。对大部分耐药突变后病情反弹的患者可采用救援疗法，但究竟是采用联合用药还是序贯用药，意见并不一致。有学者认为，拉米夫定耐药突变引起病毒复制及病情反弹后，若以阿德福韦进行补救，应同时继续使用拉米夫定，以防增加阿德福韦的耐药性；若以恩替卡韦补救，应停用拉米夫定，以减少恩替卡韦耐药的危险，因为两者存在一定程度的交叉耐药。
由于拉米夫定治疗易于发生耐药突变并带来严重后果，因此有学者认为在已有多种药物可供替代的情况下，不应将拉米夫定作为任何一类慢性HBV感染者的初始独立治疗方案[3]。但APASL及中华医学会等制订的指南认为，拉米夫定价格适中，疗效肯定，已积累了丰富的临床应用经验，发生耐药后有多种措施可供补救，因此在某些情况下仍可作为首选[6,7]。
3．核苷类似物是否应当与其他抗病毒药物联合使用？
研究显示，拉米夫定联合PegIFN，较之单独使用PegIFN，HBeAg/HBeAb的血清学转换及ALT的复常率并未展示出特别的优越性。但是，初始治疗即以拉米夫定联合PegIFN、阿德福韦或替比夫定，一年后耐药率仅为2%～5%，而单用拉米夫定的耐药率为15%～30%。不过，联合用药可引起多药耐药，对其他抗病毒治疗方案的反应性很差。接受序贯式单药治疗的患者出现多药耐药的机会多于联合使用两种抗病毒药物者。看来，联合用药的主要好处在于降低耐药率。
随着新的抗病毒药物的出现，类似抗HIV的鸡尾酒疗法是否可提高对HBV的抑制或清除效果，有待通过更多的临床研究加以探讨。
4．终生使用核苷类似物是否合理
拉米夫定、阿德福韦及恩替卡韦等核苷类药物能显著抑制HBV复制。有证据显示，长期应用拉米夫定不仅可减轻肝脏坏死性炎症，还可能逆转肝纤维化，减少进展性肝纤维化及肝硬化患者发生肝功能衰竭和HCC的危险[12]。由于核苷类药物难以清除HBV cccDNA，几无直接激发和增强免疫应答的能力，因此理论上需要长期用药才能维持对HBV的持久抑制效果。
另一方面，长期用药又必将增加耐药发生率，例如拉米夫定和阿德福韦的5年耐药率分别可达70%和29%，延长用药时间该比例还可能继续升高；这将使病毒复制、肝炎活动、肝硬化及HCC的危险性增加。适当的联合治疗可以降低耐药率，但其本身又可能引起更难处理的多药耐药。因此，核苷类药物究竟能够使用多久，能否做到终生用药，也需要在认真权衡“收益/代价”比的基础上，根据不同患者的具体病情作出选择。
四、结语
总体上，对慢性HBV感染者应当给予积极的抗病毒治疗是一个基本共识。但由于HBV感染慢性化、重型化及引发HCC的机制有着复杂的多样性，患者群体在病毒学状态、免疫学特点、肝损害程度、抗病毒治疗依从性等方面存在着显著的不均质性，现有抗病毒药物又难以彻底清除肝细胞内的HBV cccDNA，并且存在病毒耐药和病情反弹等问题，这些共同导致了对慢性HBV感染抗病毒相关问题的热烈争论。如何在临床实践中把握合乎患者需要的抗病毒收益、合乎实情的抗病毒参考指标以及合乎科学的耐药应对策略，如何有效规避“抗病毒→病毒受抑→耐药→反弹→更改抗病毒方案→反弹受抑→新的耐药或多药耐药→再次反弹”循环链，是需要不断探索、现实而关键、意义重大的临床课题。
此外，在HBV感染最严重的亚太地区，特别是中国、越南、菲律宾等发展中国家的广大农村，由于缺乏对乙肝基本常识的普及、必要的诊疗设备、训练有素的专科医师、良好的随访制度，以及患者无力承担的昂贵医疗费用和对就业机会不公平等诸多问题的担忧，均严重影响着慢性HBV感染者在群体水平所能获得的抗病毒收益。这已不是一个单纯的生物医学问题，这种矛盾的缓和需要依赖全社会的共同努力。
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