第5届癌症诱发性骨病国际会议于2005年3月20-24日在瑞士Davos举行。会议集中讨论了癌症导致的骨并发症的基础和临床研究进展。在本次会议上，来自美国马萨诸塞州总医院的Smith、M.D.Anderson癌症中心的Hortobagyi、法国INSERM研究所的Cleｚardin等分别介绍了新一代双膦酸盐——唑来膦酸在癌症诱发性骨病(CIBD)中的应用证据和应用经验。
唑来膦酸治疗癌症相关骨丢失循证医学证据
美国马萨诸塞州总医院 Matthew R Smith
第三代双膦酸盐唑来膦酸能有效减少和延迟多种实体瘤骨转移导致的骨并发症的发生，同时能有效预防治疗相关性骨丢失。
唑来膦酸：乳腺癌和多发性骨髓瘤中疗效确切
有证据表明，唑来膦酸能降低和延缓乳腺癌和进展期多发性骨髓瘤骨相关并发症的发生。在一项纳入1142例上述两种疾病患者的研究中，经过25个月的随访，同活性对照药物帕米膦酸盐相比，唑来膦酸使骨并发症(包括恶性高钙血症)总体发生危险降低了16%(P＝0.030)。在377例乳腺癌患者中，唑来膦酸的优势更明显，骨相关事件(SREs)发生危险降低20%(P＝0.025)，对于接受乳腺癌内分泌治疗的患者，上述危险额外减少了30%(P＝0.009)。同时唑来膦酸能减少为减轻骨痛而进行的放疗。
日本一项双盲对照研究比较了唑来膦酸与安慰剂治疗227例乳腺癌骨转移患者的疗效。结果显示，12个月内，唑来膦酸组发生SRE的患者比例显著低于安慰剂组，绝对差异达20%(安慰剂组为49.6%，唑来膦酸组为29.8%，P＝0.003)，SRE发生率降低39%(P＝0.027)；此外，唑来膦酸组发生1次以上SREs的患者也显著少于安慰剂组(30.7%对52.2%，P＝0.001)。唑来膦酸的耐受性良好，在该研究中观察到的唑来膦酸的治疗益处大于帕米膦酸盐和伊班膦酸盐在类似人群中的治疗效果。
唑来膦酸：唯一证明对前列腺癌有效的双膦酸盐
与氯膦酸盐和帕米膦酸盐相比，唑来膦酸在预防前列腺癌骨并发症方面也有效。一项多中心随机安慰剂对照研究共纳入643例发生骨转移的激素难治性前列腺癌患者。研究结果显示，唑来膦酸能显著降低各种类型的SREs发生率(38%对49%，P＝0.028)，至第1次SRE的时间延长近6个月(488天对321天，P＝0.009，见图1)；采用Andersen-Gill多事件分析法显示，同安慰剂相比，唑来膦酸能使骨并发症发生危险降低36%(HR为0.640，P＝0.002)。
唑来膦酸：在其他实体瘤中的作用
一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究共纳入773例实体瘤骨转移患者，其中包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、结直肠癌、小细胞肺癌和膀胱癌等20多种晚期实体瘤患者，随机接受唑来膦酸或安慰剂，每3周1次共21个月，同时接受抗肿瘤治疗。
由于患者预后不良，中位生存期只有6个月，只接受了4次(中位数)注射，尽管如此，同安慰剂相比，唑来膦酸组SREs发生危险显著降低了31%(P＝0.003)，SREs发生时间显著延迟(至发生第1次SRE时间：236天对155天，P＝0.009)。
尤其需要注意的是，在这项研究中，肾细胞癌(RCC)骨转移患者接受唑来膦酸治疗获益更大。对74例RCC亚组患者进行的回顾性分析显示，唑来膦酸能显著减少发生SRE的患者比例(37%对74%，P＝0.015)，降低骨并发症平均发生率，同时也使骨并发症的发生时间显著延迟(P＝0.006)，使发生1次SRE的危险降低61%(P＝0.008)，唑来膦酸还使疾病中位进展时间延长(P＝0.014)。
唑来膦酸：提高肿瘤患者生活质量
一项纳入606例患者的前瞻性研究表明，无论何种肿瘤，采用唑来膦酸治疗骨转移24周，均能缓解疼痛，提高患者生活质量。乳腺癌与前列腺癌患者平均疼痛视觉模拟量表评分降低近14%，平均疼痛评分降低0.37(P<0.0001)。
唑来膦酸：防治癌症治疗诱发的骨丢失
去激素疗法可导致肿瘤治疗相关性骨丢失(CTIBL)。在接受去雄激素治疗的前列腺癌患者中，采用唑来膦酸治疗，不仅能减少骨丢失，还能增加脊椎和髋部骨矿盐密度(BMD)。目前一系列研究正在评估唑来膦酸预防激素依赖性肿瘤内分泌治疗导致的快速骨丢失的疗效，初步结果提示，唑来膦酸联合芳香化酶抑制剂能有效预防CTIBL。
奥地利乳腺癌研究组研究(ABCSG-012)中，127例绝经前妇女接受戈舍瑞林联合阿那曲唑或他莫昔芬，同时接受唑来膦酸治疗1年(4mg，15分钟输注，每6个月1次)。结果显示，唑来膦酸能显著维持阿那曲唑组患者的腰椎BMD，唑来膦酸能预防两组患者骨丢失。36周时对401例妇女进行T值测定。结果显示，他莫昔芬单药治疗组腰椎BMD降低11.6%，阿那曲唑单药组降低17.4%，而他莫昔芬联合唑来膦酸组BMD轻度增加，阿那曲唑联合唑来膦酸组BMD无明显变化(见图2)。
Z-FAST和ZO-FAST是预防乳腺癌CTIBL的两项大型研究，纳入了1500多例接受芳香化酶抑制剂来曲唑辅助治疗的激素受体阳性早期乳腺癌绝经后妇女，比较了立刻和延迟使用唑来膦酸的疗效。Z-FAST研究结果显示，早期应用唑来膦酸可增加腰椎和全髋BMD，延迟使用则使腰椎和全髋BMD轻度降低。
此外，唑来膦酸可逆转去雄激素治疗引起的骨丢失。在一项多中心、双盲、安慰剂对照研究中，106例非转移性前列腺癌患者接受去雄激素治疗。结果显示，唑来膦酸可增加BMD，能有效预防所有部位骨丢失，显著增加多个部位BMD。安慰剂组腰椎BMD降低2.2%，而唑来膦酸组则增加5.6%。股骨颈、大转子和全髋的治疗获益更大。