唑来膦酸(zoledronicacid)是继帕米膦酸二钠(pamidronate)之后的第3代二膦酸盐类(diphosphonates)药物，注射剂，每支4mg，由瑞士Novartis公司开发，2000年在加拿大首次上市，目前已在80多个国家广泛使用。唑来膦酸主要用于治疗恶性高钙血症、绝经后骨质疏松症、控制恶性肿瘤骨转移等，疗效显著，不良反应少，安全性高，耐受性较好。 作用机制唑来膦酸的咪哩侧链上含有两个氮原子，其主要药理作用是通过抑制破骨细胞的活化和抑制未成熟破骨细胞的增生来抑制骨再吸收，减少骨基质生长因子的释放及抑制癌细胞薪附于骨基质.唑来膦酸具有高度的骨亲和力，能优先被运到骨质破坏部位，牢固地吸附在骨小梁的表面，通过与骨骼的结合阻滞矿物质骨和软骨的再吸收，阻挡破骨细胞对骨的破坏溶解，抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏;同时被具有破骨作用的破骨细胞摄取，抑制破骨细胞的活性并诱导破骨细胞凋亡.唑来膦酸可以降低血清钙和磷的水平，增加尿钙和磷的排泄，使肿瘤相关高钙血症病人的血钙水平恢复正常。还可以通过诱导细胞调亡或抑制血管生长，直接影响肿瘤细胞生长14,51。临床前体内外试验显示，唑来膦酸是目前药理活性最强的二膦酸盐. 适应证及临床研究 1恶性高钙血症恶性高钙血症(hypercalcemia,HCM)是一种危及生命的代谢性疾病。癌症病人中，破骨细胞加速骨吸收，释放过多的钙于血液，使血钙升高，严重的可引起高钙危象。临床上将血清钙浓度大于2.75mmol-L-'(11mg-dL-')称高钙血症;血清钙浓度大于3.25mmol-L-'(13mgdL-')而出现高血钙综合征，称显著高血钙。当血清钙浓度大于4.0mmol"L-'(16mg-dL-')时，可发生威胁生命的高血钙危象，表现为极度软弱、精神失常、进行性加重的氮质血症甚至昏迷，引起死亡.唑来膦酸能够通过抑制骨吸收，降低血钙水平，增加尿钙排泄，可用于治疗恶性肿瘤引起的HCM。当病情达到完全缓解时，可停止治疗[(91a临床研究表明，使用4mg和8mg唑来膦酸治疗，在完全反应率、反应持续时间和至复发时间上都比使用90mg帕米膦酸二钠显著有效，但4mg和8mg唑来膦酸2个剂量组之间的差别没有统计学意义。69例复发或对最初的治疗产生耐受的病人，接受8mg唑来膦酸进行再治疗后，疗效显著。这提示，4mg作为推荐剂量可用于治疗初次发生的HCM，而8mg适合于复发性或难治性HCMa 2绝经后骨质疏松症骨质疏松症按发病原因可分为原发性和继发性2类。原发性骨质疏松症主要发生在老年人，特别是绝经后妇女。据文献报道，每年1次静脉滴注唑来膦酸4mg的给药方案，可以对骨更新和骨密度产生影响，这种疗效同公认有效的每日口服的二麟酸盐一样强大，对照组静脉滴注安慰剂(氯化钠注射液)。提示，此种给药方案，可作为治疗绝经后骨质疏松简便、有效的手段。 3恶性肿瘤骨转移帕米膦酸二钠作为第2代二膦酸盐，已被证实对恶性肿瘤骨转移具有明显的治疗作用。而唑来膦酸独特的化学结构，使其作用强度超过了帕米膦酸二钠，成为目前最强效的二膦酸盐。 3组随机、双盲、多中心的大规模临床试验(n=3000)表明，4mg唑来膦酸15min静脉滴注，每3一4wk给药1次，并结合抗肿瘤治疗，可有效控制乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌和其他实体瘤!L7-19)骨转移导致的各种骨相关事件(skeletal-relatedevents,SREs)，缓解病人骨痛、病理性骨折等症状，改善病人的生存质量，并且耐受性较好，现将有关内容评述如下。 3.1乳腺癌和多发性骨髓瘤每3-4wk给予1次4mg唑来膦酸可有效治疗乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移，已取代帕米膦酸二钠，成为治疗的标准方案。 在治疗初期的12mo内，唑来膦酸及帕米膦酸二钠均被证实可以缓解骨痛。尤其是对于需要放射治疗缓解疼痛的病人，唑来膦酸组与帕米膦酸二钠组相比，前者的比例显著降低。再经过13mo治疗后，与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸降低了SREs的发生率。特别在乳腺癌病人中，唑来膦酸的疗效明显优于帕米膦酸二钠。对于接受乳腺癌内分泌治疗的病人，这种差异更为显著。提示，治疗乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤病人(25MO),哇来磷酸的疗效优于帕米麟酸二钠，且两者耐受性相当。 3.2肺癌和其他实体瘤ROSEN等的研究显示，每3-4wk给予1次4mg唑来膦酸，‘9m。后，能有效治疗肺癌和其他实体瘤骨转移的SREs。与安慰剂组相比，哇来麟酸组SREs的发生率(除高钙血症外)降低27%，且与肿瘤类型无关。而且，哇来麟酸组至首次SREs时间推迟2mo以上。由于进展期癌症病人的中位生存期只有6mo;、因此，使SREs延迟发生2mo，对于病人和医生来说，都是非常有意义的。 延伸研究的结果显示，21mo时，唑来膦酸组SREs的年发病率显著低于安慰剂组。这提示，每3-4wk给予1次4mg唑来膦酸，减少肺癌和其他实体瘤发生SREs危险的疗效可维持近2,ao 3.3前列腺癌与肺癌、乳腺癌等发生的骨转移不同，前列腺癌的骨转移病灶在X线上通常表现为成骨性病变。帕米嶙酸二钠和伊拜嶙酸钠(ibandronate)等二膦酸盐药物对成骨性骨转移疗效不显著。唑来膦酸是第1个也是目前唯一证实能减少前列腺癌骨转移SREs，并能持久缓解疼痛的二麟酸盐药物. 伴骨转移的激素难治性前列腺癌病人，每3-4wk给予1次4唑来膦酸，经过15mo治疗后，SREs的发生率降低了25%。安慰剂组首次发生SREs的中位时间为321d，而哇来麟酸组在420d时，SREs的发生率仍<50%。相对于安慰剂，4mg唑来膦酸组首次发生SREs的时间被延迟了至少100d. 延伸治疗9mo的研究结果，唑来膦酸组至少发生1次SREs的病例数和SRE，的年发生率明显低于安慰剂组。重要的是，唑来膦酸显著缓解了前列腺癌病人的骨痛症状，且在治疗后的mo3,9,21和24均保持这一差异(P<0.05)。提示，唑来膦酸可用于治疗前列腺癌骨转移，缓解病人骨痛，效果显著。 不良反应与安全性唑来膦酸的不良反应主要有流感样症状(发热、关节痛、肌痛、一过性骨痛)、疲劳、胃肠道反应、血细胞减少、乏力衰弱、呼吸困难、水肿、心动过缓、味觉倒错、口渴等[201。大多为轻中度反应，一般给予支持治疗即可。不良反应的类型不随肿瘤类型而变化114-1710ROSEN等「131报道的研究中，也对哇来磷酸和帕米麟酸二钠两者常见的不良反应列表进行了比较。可见哇来麟酸的不良反应与其他二麟酸盐类药物有相似性，并且克服了口服二麟酸盐胃肠道反应大的不足，不良反应轻微而短暂(见表1).表1哇来麟酸与帕米麟酸二钠常见不良反应对比「切其他少见的不良事件还包括:严重的低钙血症，少数病人持续使用12mo以上有发生领骨坏死的风险.领骨坏死易发生于伴有口腔疾病、口腔放疗后、长期糖皮质激素治疗、贫血、凝血功能异常的病人。这可能与高活性二麟酸盐与骨高效结合且难以解离有关。美国FDA已建议在使用该类药物治疗前应行口腔检查，在治疗期间避免有创性的牙科检查和治疗。 与其他二嶙酸盐相似，使用唑来膦酸可能发生肾功能损害，这与二麟酸盐的快速肾排泄有关.轻中度肾损害者(血清肌配小于400limol"L-'),无需调整剂量;严重肾损害者(血清肌醉大于400[tmol-L-')仅在权衡利弊后使用。EVDOKIOU等研究发现，相同剂量的唑来膦酸(4mg)在输液时间超过5min和超过15min相比，前者对肾功能的损伤明显高于后者;如果单剂量给予8mg的来麟酸，病人出现肾功能减退甚至肾衰的危险会比给药4mg时明显增加。因此，单次给药剂量不应大于4mg，输人时间不应少于15min，在治疗期间还应充分水化。并定时监测病人的肾功能，如果发生肾功能损害，应停止治疗。为合理应用唑来膦酸，还应注意下列事宜:禁止合并使用肾毒性药物及其他二麟酸盐，以减少不良反应;孕妇、哺乳期妇女禁用;儿童的安全性和有效性尚未确定;对本品及赋型剂或其他二麟酸盐类药物过敏者禁用;心血管疾病病人慎用，阿司匹林敏感性哮喘病人慎用;慎与氨基糖昔类抗生素及强效利尿剂合用，可能增加导致血钙过低的危险;另外，与抗酸药、铁剂或含2价金属离子的药物合用，都会降低其生物利用度。药物经济学研究REED等进行的一项药物经济学研究，报道了对唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移SREs(9mo随访期间)的成本一效果评价。与安慰剂组相比，接受唑来膦酸治疗的病人住院时间较短(平均5.6d，相对8.0d，无统计学差异)。使用唑来膦酸治疗，每避免1次SREs，可节约成本51400美元。这与在乳腺癌中其他二膦酸盐的相关研究结论相符。 加拿大OUAGARI等的研究显示，使用唑来膦酸治疗，每减少I例SREs病人的成本一效果比为59000加元，每避免1次SREs则为32000加元。成本一效果比在经济学价值考虑的可接受范围内。 小结唑来膦酸用于治疗恶性高钙血症、绝经后骨质疏松症、多种恶性肿瘤引起的骨转移，具有较好的疗效。无论单次给药，还是长期给药(目前最长25mo)，其耐受性与帕米麟酸二钠和安慰剂相似。与其他二麟酸盐相比，唑来膦酸还具有给药剂量小、给药方便、依从性好等优点，有助于改善癌症病人的生存质量，降低医疗资源消耗，是一类高效的二麟酸盐类药物。