Liraglutide(利拉鲁肽)糖尿病治疗新药引起众人关注
罗马召开的欧洲糖尿病研究协会第44届年会上获悉，对抗2型糖尿病的“武器”又增加了一个——人胰高糖素样肽—1（GLP—1）的类似物（药名为利拉鲁肽）。其三期临床研究表明，无论是单用还是与口服降糖药合用，都能明显降低血糖、体重和血压，并改善胰岛β细胞功能。
该药研发者——诺和诺德首席科学官表示：“利拉鲁肽在血糖控制、减肥和低血糖风险控制方面的良好表现，必将给糖尿病治疗带来一场革命。”

据介绍，人胰高糖素样肽—1（GLP—1）是人肠道分泌的一种肽类物质，它能根据体内血糖水平的高低，按需调节降糖激素的分泌，从而发挥降糖作用，但自身分泌的GLP—1会被身体迅速代谢掉，对其化学结构稍加改变而成的类似物——利拉鲁肽，每天只需注射一次就能达到良好的降糖作用。

随着疾病的进展，糖尿病患者的β细胞功能进行性减退，血糖愈难控制。作为新一代降血糖药物，利拉鲁肽最引人瞩目之处是它能改善β细胞分泌功能，减少其死亡，促进β细胞的新生，从而延缓糖尿病进展。

加拿大多伦多大学医学院教授、多伦多西奈山医院糖尿病中心主任泽曼博士说：“一系列三期临床研究表明，利拉鲁肽为2型糖尿病治疗提供了一种新的有效方法。 并且，利拉鲁肽出现低血糖的几率很低。恶心是许多受试者最常见的副作用。但用药16周以后，该现象会大大减少。”

据悉，利拉鲁肽已于今年5月23日向欧洲和美国递交了申请，预计明年在欧美上市，并有望于2010—2011年在中国上市。

利拉鲁肽(Liraglutide)高度同源的新一代人GLP-1类似物

作为新一代以肠促胰岛素为基础的降血糖药物,Liraglutide——人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物一经面世便得到医学界的广泛关注。近年来,陆续公布的liraglutide相关临床研究结果更是令人鼓舞。此次ADA年会上,liraglutide无疑成为了与会者关注的热点。

在2型糖尿病治疗领域,以肠促胰岛素为基础的治疗方式承载了人们新的希望,是近年来研究的热点。

本届ADA年会上,专家们也进一步探讨了该领域相关进展。Vermont大学医学院Leahy教授在报告中指出,直击2型糖尿病发生发展病理生理基础的肠促胰岛素治疗,将在2型糖尿病治疗中发挥重要作用。

关注Liraglutide

GLP-1是人体内存在的一种生理性多肽,它能够根据体内葡萄糖水平高低,按需促进胰岛β细胞分泌胰岛素,抑制胰岛素拮抗激素胰高血糖素的分泌,从而发挥降糖作用。然而,人体产生的GLP-1很不稳定,很快就会被体内的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,因此若使用天然GLP-1降低血糖,需持续静脉输注或持续皮下注射。

Liraglutide是诺和诺德公司开发的一种GLP-1类似物,其在天然GLP-1的分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,从而在保留天然GLP-1功效的同时克服了其易降解的缺点。通过这种分子改变,liraglutide仅需每日1次注射就能起到良好的降糖作用,并提供多种降糖以外的益处。

目前,liraglutide的Ⅲ期临床试验已结束,该药预计明年在欧美上市。

研究结果预示Liraglutide应用前景良好

本届ADA年会上,一系列liraglutide相关临床研究结果公布。其中LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)项目作为诺和诺德公司在糖尿病患者中进行的最大和最全面的liraglutide系列Ⅲ期临床研究,由在40 多个国家进行的5项随机对照、双盲临床试验组成,共纳入约3800例血糖未得到良好控制的2型糖尿病患者,全面评估liraglutide的实际应用效果。

这些研究结果显示,liraglutide具有优异的降糖效果,无论其单独应用还是与其他口服降糖药联用,均能迅速、高效和持久地降低血糖及糖化血红蛋白水平。而且,由于其具有葡萄糖依赖的降糖机制,liraglutide 仅在血糖水平高的时候通过刺激胰岛素释放达到治疗效果,患者出现低血糖症状的几率非常低。

另外,liraglutide能改善β细胞功能,降低血压,显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能。而且,与其他大多数抗糖尿病药物相比,liraglutide 能够帮助患者减轻体重。这种集多种疗效于一身的特点是现有糖尿病治疗药物所不具备的。

总之,一系列liraglutide相关临床试验数据令人鼓舞,诺和诺德公司首席科学官 Mads Krogsgaard Thomsen博士表示:“liraglutide 在血糖控制、减重和低血糖风险控制方面都有优异表现,我们已在2008 年5月23日向美国和欧洲相关机构提交了上市申请,并热切期待该药能尽快上市。”让我们共同期待,期待这场糖尿病治疗领域的新变革,期待liraglutide能给广大糖尿病患者带来更多益处。

肠促胰素开辟了糖尿病治疗的新领域,随着人们对GLP-1作用特点和机制研究的不断深入,基于肠促胰素作用机制的药物也应运而生,其中很重要的一类就是GLP-1受体激动剂(包括人GLP-1类似物)。这类药物的研发依据是,通过改变人天然GLP-1的分子结构,延长其作用时间,同时保留生理活性。类似物与人体内天然GLP-1的同源性越高,其生理活性就更大程度地得到保留,非同源所致副作用也更小化。

目前,由诺和诺德公司研发的GLP-1类似物利拉鲁肽与人体内天然GLP-1保持了高度同源性(97%),成为了新一代人GLP-1类似物。本届EASD年会上,多项利拉鲁肽相关临床研究结果发布,显示了在将作用时间延长至可每日使用1次的同时,该药最大程度地保留了天然GLP-1的各项生理作用,且未引起其他不良反应。目前,该药的上市申请已经提交给欧美相关机构,预计将于明年在欧美上市。

利拉鲁肽作用长效,只需1日注射1次

利拉鲁肽是通过对人体内天然GLP-1分子作了一定改变后获得的GLP-1类似物,它在天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰侧链,与天然GLP-1高度同源。正是由于这个脂肪酸侧链的存在,使其不易被DDP-Ⅳ降解,并能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性,延长半衰期至12~14小时,只需每日注射1次。

利拉鲁肽具备天然GLP-1的多效性

LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)项目是利拉鲁肽Ⅲ期临床试验,它由一系列研究组成,在全球40多个国家进行,共纳入4000余例2型糖尿病患者,现已完成6项,包括与传统口服药、胰岛素,甚至同类药物单药及联合治疗的比较。这些研究结果显示,利拉鲁肽治疗2型糖尿病,不仅可安全有效降糖,而且可以减重、降压,全面有效干预多种危险因素。

利拉鲁肽改善β细胞功能,延缓糖尿病进展

动物研究 对糖尿病db/db小鼠的研究显示,利拉鲁肽可使胰岛β细胞增殖,分子机制不仅包括细胞动力学直接作用,而且还包括通过抑制氧化应激和内质网应激改善脂毒性。另一项研究显示,利拉鲁肽可以改善边缘胰岛细胞移植小鼠移植物的植入和功能,使移植48小时后β细胞凋亡减少。

体外试验 一项对人胰岛细胞的研究显示,利拉鲁肽可以抑制白介素1β诱导的β细胞凋亡,诱导人胰岛细胞增殖。

临床试验 LEAD 1-4研究均显示,利拉鲁肽可明显改善2型糖尿病患者的β细胞功能。以稳态模型评估法(HOMA)来观察β细胞功能时,与对照组相比,利拉鲁肽1.8 mg组β细胞功能的改善明显较优。观察胰岛素原/胰岛素比率时,利拉鲁肽组该比率的降幅明显高于对照组。

由此可见,利拉鲁肽具有重要的改善β细胞功能的作用,可能更适用于以β细胞功能受损为主要发病机制的亚洲2型糖尿病患者群。在日本进行的利拉鲁肽临床试验数据的初步分析结果显示,对该人群可以用较小的剂量达到更好的血糖控制。

利拉鲁肽有效降糖

LEAD 1-4研究结果显示,无论患者基线时糖化血红蛋白(HbA1c)水平如何,无论是单用利拉鲁肽还是与其他药物联用,均可显著降低HbA1c,且基线时HbA1c水平高者降幅更大(图1)。

单药治疗 为期52周的LEAD-3研究显示,与格列美脲(8.0 mg/d)相比,利拉鲁肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)治疗时HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%对-0.51%),且随治疗时间延长仍保持稳定,达标(HbA1c≤6.5%)患者显著较多(28%、38%对16%)。而且,与从口服药转为利拉鲁肽治疗者相比,经饮食和锻炼进行生活方式调整的患者初始使用利拉鲁肽治疗,HbA1c降幅更大(利拉鲁肽1.8 mg/d治疗时,-1.60%对-0.71%)。这提示早期使用利拉鲁肽治疗,效果更佳。

与一种口服药联用 LEAD-2研究显示,利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比,在相似的血糖控制下可减轻2型糖尿病患者体重。LEAD-1研究显示,与罗格列酮联合磺脲类药物相比,在磺脲类药物的基础上加用利拉鲁肽更有利于2型糖尿病患者血糖控制和获得理想体重。

与两种口服药联用 LEAD-4研究显示,与安慰剂+二甲双胍+罗格列酮治疗相比,在二甲双胍联合罗格列酮的基础上加用利拉鲁肽,患者具有良好的耐受性,血糖控制显著改善,体重降低,并且低血糖发生率降低(表)。

利拉鲁肽安全降糖:低血糖发生率低

利拉鲁肽的降糖效果已得到证实,这也会引起人们对低血糖危险的担心,但是,事实上,利拉鲁肽对血糖的降低呈葡萄糖浓度依赖性,很少引起低血糖,这在多项研究中得到证实。如LEAD-3研究显示,利拉鲁肽(1.8 mg/d)与格列美脲(8.0 mg/d)相比,低血糖发生率显著降低(0.25/患者-年对1.96/患者-年,P<0.05)。

此外,利拉鲁肽与天然GLP-1的同源性很高,也成为了其安全性的重要保障。在LEAD研究中,除发现其可能引起恶心等轻度不良反应外,并未见其他不良事件发生。研究也提示,与其他GLP-1类似物相比,利拉鲁肽的抗体产生很少。

利拉鲁肽全面干预多种危险因素

降低体重 利拉鲁肽降低体重的作用在多项研究中得到证实。对LEAD 1-3研究中不同体质指数(BMI)患者体重变化情况进行分析显示,利拉鲁肽联合口服降糖治疗可显著减轻2型糖尿病患者体重。而且随着患者BMI的升高,利拉鲁肽降低体重的作用越明显,尤其是对于高BMI(≥35 kg/m2)的患者,降低体重作用最明显。对于其机制的探讨,CT扫描及双能X线吸收法(DEXA)检测结果提示,体脂减少是主要原因。最新研究提示,利拉鲁肽治疗可使2型糖尿病患者进食减少。而且,进一步研究提示,患者体重减轻与胃肠道副作用不相关。

降低收缩压 LEAD研究中,研究者也观察了利拉鲁肽对血压的影响,对3项为期26周的研究受试人群的观察显示,利拉鲁肽治疗(单用或与其他药物联用)可使2型糖尿病患者的收缩压平均降低2.7~4.5 mmHg。已知血压每降低5.6 mmHg,心血管疾病死亡危险降低18%,故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值。

此外,动物研究显示,利拉鲁肽可以减少心肌梗死范围,提高冠脉阻塞后小鼠的存活率,并可降低细胞凋亡标志物和心衰标志物水平,提示其可能有保护心脏功能的作用。

总之,与天然GLP-1高度同源的新一代GLP-1类似物——利拉鲁肽不仅作用时间长,而且充分保留了天然GLP-1的多项生理活性,可安全有效降糖并可能对多种心血管危险因素有保护作用,为2型糖尿病的治疗带来了新的选择。

图1 LEAD 1-4研究显示,基线HbA1c越高,利拉鲁肽治疗后其下降越显著

HbA1c的变化(%)

0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-2.5

-3.0

试验前HbA1c四分位

第1四分位 第2四分位 第3四分位 第4四分位

LEAD-1:利拉鲁肽 1.8 mg+格列美脲

LEAD-2:利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍

LEAD-3:利拉鲁肽 1.8 mg

LEAD-4:利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍+罗格列酮

表 LEAD-4研究显示,在二甲双胍联合罗格列酮的基础上加用利拉鲁肽,显著改善血糖控制,降低体重和低血糖发生率

利拉鲁肽1.2 mg+ 利拉鲁肽1.8 mg+ 安慰剂+

二甲双胍+罗格列酮 二甲双胍+罗格列酮 二甲双胍+罗格列酮

N=178 N=178 N=177

最终HbA1c,%(SD) 7.0(1.1) 7.1(1.1) 7.9(1.3)

HbA1c的变化,% -1.48* -1.48* -0.54

HbA1c<7.0%的比例,% 58* 54* 28

HbA1c≤6.5%的比例,% 36* 37* 14

体重的变化,kg(SE) -1.02(0.33)* -2.02(0.32) 0.60(0.34)

最终FPG,mmol/L(SD) 7.7(2.6) 7.6(2.3) 9.5(3.1)

FPG的变化,mmol/L -2.2* -2.4* -0.4

PPG的变化,mmol/L -2.6 -2.7* -0.8

报告的轻度低血糖事件比例,% 9 8 5

报告的轻度低血糖事件数,/患者-年 0.38 0.64* 0.17

* P<0.05,与安慰剂相比;FPG=空腹血糖,PPG=餐后血糖。