从东亚人的角度,我觉得更应重视的是来自亚洲的一项临床研究IPASS,因为它出自我们自己的数据,适合我们的患者人群,改变了我们目前对晚期肺癌的治疗策略。当然,还有其他的一些研究,同样值得重视。本专题邀请了广东省肺癌研究所的部分专家,分别就此作出评述。
吴一龙
EGFR基因检测初显效个体化靶向治疗呼之欲出
广东省人民医院 广东省肺癌研究所 周清
IPASS研究
2008年9月,中国香港中文大学的莫树锦教授代表亚洲研究组,在欧洲内科肿瘤学会(ESMO)年会上公布了Ⅲ期随机开放标签临床研究IPASS的初步结果:1217例非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者,分别接受吉非替尼单药一线治疗和紫杉醇/卡铂一线化疗,结果吉非替尼单药治疗与紫杉醇/卡铂化疗相比有更优越的无进展生存率(PFS)、客观有效率(ORR)和生活质量,两组总生存期相似(生存随访仍在进行中)。
对这一总体结果详细剖析发现,两组PFS的优势是随着时间而变化的。在治疗初期,化疗组PFS优于吉非替尼组,而后期吉非替尼组显示出PFS优势。对于这种看似难以解释的现象,通过对入组患者的肿瘤组织标本进行生物标志物分析找到了部分答案。这种现象可能由于不同表皮生长因子受体(EGFR)突变状态的患者对两种治疗的反应截然不同而造成:对EGFR突变阳性的患者,吉非替尼治疗的PFS明显优于化疗,而对EGFR野生型患者,化疗的PFS则明显优于吉非替尼治疗(P均<0.0001)。这种差异也同样体现在ORR上:EGFR突变阳性的患者吉非替尼治疗有效率达71.2%,而EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至1.1%;EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3%,野生型患者则为23.5%。
因此,本研究提示,EGFR突变状态是吉非替尼治疗非小细胞肺癌疗效的重要预测因子,EGFR基因突变检测对于选择真正能够从靶向治疗中获益的患者具有重要意义。
西班牙研究
无独有偶,西班牙学者罗塞尔(Rosell)在这届ESMO年会上报告了另一项研究,也同样证实了EGFR基因检测的重要性。
该研究检测了2312例晚期非小细胞肺癌患者肿瘤组织的EGFR状态,发现307例患者有EGFR第19外显子缺失或第21外显子点突变。研究者对有突变的患者给予厄洛替尼治疗。目前基于193例患者的资料分析显示:治疗总有效率为71%,其中24例患者达到完全缓解(CR);中位总生存期为22个月,女性为28个月,男性为17个月;中位疾病进展时间(TTP)为12个月,女性亦较男性长。这些结果远远超过目前常规一线化疗取得的20%~30%的有效率、5个月的TTP和11个月的中位生存期。
血液癌细胞EGFR突变
晚期肺癌患者组织标本难于获得,这一直是个体化治疗的瓶颈。《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med 2008, 359: 366)发表的《外周血肺癌细胞EGFR突变检测(Detection of mutations in EGFR in circulating lung cancer cells)》让我们看到了希望。研究者在27例晚期肺癌患者的血液中发现了癌细胞,以肿瘤组织EGFR阳性作为基准,血液中癌细胞EGFR突变的阳性率为92%,而血浆的检出率只有33%(P=0.009)。
IPASS和西班牙研究同时强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性,基因检测已经从实验室走进了临床实践,基于生物标志物检测结果合理选择患者进行一线靶向治疗或者一线化疗应该成为目前推荐的一线个体化治疗的新思路。可以预计,个体化治疗的时代即将到来。
非小细胞肺癌EGFR的基因缺失和点突变
EBUS-TBNA对于肺癌诱导化疗后的纵隔淋巴结再分期有重要意义
辅助化疗与新辅助化疗优劣未明
广东省人民医院 广东省肺癌研究所 钟文昭 廖日强
目前发表的关于辅助或新辅助治疗的文献以术后辅助化疗为多,术前新辅助化疗的文献较少,两者头对头比较研究更是缺乏。
在2008年ASCO年会上,意大利学者斯卡格里奥蒂(Scagliotti)公布了CHEST研究的3年随访结果:化疗+手术组与单独手术组3年无病生存率(DFS)无显著差异,3年总生存率(OS)差异有临界显著性。这可能是最后一项关于术前新辅助化疗+手术和单独手术比较的研究,尽管该研究提前结束,但仍有借鉴意义。
仍然是2008年ASCO年会,林(Lim)等公布的一项合并分析对辅助化疗和新辅助化疗作了间接比较。Lim等把不同研究的辅助治疗和新辅助治疗生存资料合并后进行了数值上的对比,间接评价了术前和术后化疗的价值。结果提示,术前化疗和术后化疗的疗效并无显著差异[风险比(HR)=0.99,95%可信区间(CI)为0.81~1.21]。
但是,临床分期和病理分期之间存在分期迁移现象,主要包括临床分期的不准确性、新辅助化疗导致的分期下调以及淋巴结清扫和采样术之间的差异。Lim等的这类比较相当于把新辅助化疗前的临床分期和辅助化疗组的术后病理分期做对比,事实上很难得出令人信服的结论。
纵隔再分期:支气管超声内镜“大有可为”
广东省人民医院 广东省肺癌研究所 钟文昭 廖日强
纵隔的再分期对于新辅助治疗后治疗策略选择显得特别重要。但由于纵隔镜手术和新辅助治疗引起的纤维粘连,使再次纵隔镜手术的敏感性和准确性都不高。而支气管超声内镜引导下经支气管细针抽吸(EBUS-TBNA)因为微创、可多次操作而逐渐引起研究者的注意。德国学者赫斯(Herth)领导的一项国际多中心队列研究探讨了EBUS-TBNA在非小细胞肺癌患者诱导化疗后纵隔再分期中的敏感性和准确性。论文发表于《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2008, 26(20): 3346]。
该研究共纳入24例组织学证实的ⅢA-N2期患者,根据诱导化疗后CT评价,58例患者为疾病稳定(SD),66例为部分缓解(PR)。对所有患者均通过EBUS-TBNA进行纵隔再分期。无论EBUS-TBNA结果如何,都随之进行以根治性切除为目标的开胸手术。
EBUS-TBNA发现89例(72%)患者的纵隔淋巴结转移持续存在。在未发现转移的35例患者中,在开胸术后发现28例残留ⅢA-N2病变。造成这些假阴性的主要原因(91%)是淋巴结采样错误而非检测错误。诱导化疗后,EBUS-TBNA在纵隔再分期中的总体敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和诊断的准确性分别是76%、100%、100%、20%和77%。由于阴性预测值低,阴性结果仍应在开胸术前通过外科分期进行确认。
总之,支气管超声内镜在肺癌诱导化疗后的纵隔淋巴结再分期中有重要作用,敏感性和准确性高,虽然得到的阴性结果仍需要进一步确认,但很有可能将取代大部分的纵隔镜检查。