晚期肾癌靶向治疗方案的优化
复旦大学附属肿瘤医院的叶定伟教授回顾了晚期肾细胞癌(RCC)的靶向治疗现状。目前FDA已批准4种靶向药物治疗CC:针对血管生成因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等多个靶点的索拉非尼和舒尼替尼、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的temsirolimus以及拮抗EGFR的贝伐单抗。此外,尚有多种靶向药物正在进行治疗RCC 的临床试验。面对日益丰富的RCC治疗选择,肿瘤学界的目光逐渐转向进一步优化靶向治疗的方案。
充分重视靶向治疗的不良反应方能保障患者生活质量和依从性,也是优化靶向方案的前提。对于抗VEGFR 靶向药物而言,通过调整给药剂量可能改善客观有效率(ORR)。已有Ⅱ期临床研究显示,采用索拉非尼400 mg bid-600 mg bid-800 mg bid剂量递增给药,可使ORR提高至55%以上,远高于ARGET 研究中以400mg bid固定剂量使用索拉非尼得到的ORR(11%),提示仍有探讨索拉非尼优化给药剂量的余地。
随后,叶定伟教授对未来的RCC 治疗模式进行了展望。他说,未来的RCC治疗大致有以下三个发展方向:
1. 联合治疗 索拉非尼联合干扰素一线治疗RCC 的研究已有数项结果报告,ORR可达35%左右,值得进一步研究。多种靶向药物联合用药以同时阻断多种信号传导通路的设想也有一些研究加以验证。例如索拉非尼联合贝伐单抗治疗RCC 的一项Ⅰ/Ⅱ 期临床研究中,最佳肿瘤应答率可达52%,中位无进展生存期(PFS)可长达14 个月。贝伐单抗联合厄洛替尼或mTOR抑制剂依维莫司治疗RCC 亦有研究加以尝试,并在PFS、总生存期(OS)或ORR 等数据上体现出一定的治疗价值。
2. 序贯治疗 美国明尼苏达大学和法国古斯塔夫·鲁西(Gustave Roussy)研究所的两项研究分别表明,与舒尼替尼治疗失败后序贯采用索拉非尼相比,采用索拉非尼至治疗失败再序贯以舒尼替尼治疗可显著延长至疾病进展时间(TTP)或PFS,提示虽然这两种药物有共同的靶点,但序贯使用仍有进一步获益,其中选用索拉非尼作为初始治疗可能对延缓肿瘤进展更为有利。2008年ASCO报道的另一项研究显示,舒尼替尼或贝伐单抗治疗失败后的RCC 患者序贯以索拉非尼,仍可获得超过40%的疾病控制率和3.8个月的PFS,表明其他靶向药治疗失败后的RCC 患者仍不应放弃使用索拉非尼的机会。
3. 个体化治疗 目前已有证据初步表明分子标志物或病理类型对RCC 的靶向治疗疗效有预测价值,例如基线VEGF水平与索拉非尼治疗的PFS 呈负相关,temsirolimus 治疗非透明细胞癌获益程度较透明细胞癌高,基线缺氧诱导因子2α表达程度高者接受舒尼替尼治疗PFS较长。未来随着此类研究的深化,对患者的个体化信息分析后可选择最优的治疗方案,减少毒副作用并延缓耐药,使患者获益最大化。
叶定伟教授最后总结,RCC 的治疗经历了化疗和免疫治疗阶段后,已经迎来了靶向治疗时代,ORR和生存期均已有了长足进步,未来在个体化治疗指引下选用的靶向联合或序贯治疗将使RCC 的治疗迈上一个更高的台阶。
循证医学时代的索拉非尼与肝癌综合治疗
在本次会议的肝胆外科与介入科专家分会场,上海东方肝胆外科医院的沈锋教授和解放军南京八一医院的秦叔逵教授分别与参会者分享了循证医学研究的一些重要原则及其在肝细胞癌(HCC)临床研究中的应用。华中科技大学同济医学院附属协
和医院的冯敢生教授介绍了靶向药物与介入手段联合治疗HCC的前景。
SHARP 研究提供高等级循证医学证据
在循证医学体系中,最高质量的证据来自随机对照研究(RCT)和基于RCT的荟萃分析,其次是非随机对照研究,病例研究的证据等级再次之。临床研究的终点指标也影响其循证医学质量,其中等级最高的研究终点为OS。不同肿瘤患者生存时间存在高度异质性,因此根据生存时间的绝对值延长(如超过3个月)来评价治疗获益已受到普遍质疑。而对于根据治疗组和对照组生存时间经严密统计学计算得出的风险比(HR),因其准确反映生存获益的相对百分比改善或者死亡风险的降低,被认为是判断获益程度的更科学指标。
美国肝病研究学会(AASLD)2008 年发布了针对HCC 临床试验的研究指南,对可能影响研究的主要内容提出了建议,以统一研究策略并提高研究质量:·
明确患者的组织学和影像学诊断,根据巴塞罗那临床肝病中心(BCLC)分期系统明确患者分期,选择肝功能Child-Pugh A级的患者以减少肝功能失代偿对疗效判断的影响;·
根据体能状态、肿瘤负荷和肝功能等重要因素进行合理分层,分层状况比例在研究组和对照组中高度平衡;·
Ⅲ 期研究应以OS 为主要终点;Ⅱ期临床研究中,TTP作为主要终点指标优于PFS和缓解率。
根据指南的上述主要建议,索拉非尼治疗晚期HCC的SHARP 研究无疑是目前HCC治疗领域中循证医学质量等级最高的临床研究范例(1iA):该Ⅲ期研究采用多中心随机双盲对照设计(1i 级),以BCLC C期、Child-Pugh A 级的患者为研究对象,证明了索拉非尼与安慰剂相比可使晚期HCC患者生存时间显著延长44%(HR=0.69,P<0.001,见图)。
沈锋教授和秦叔逵教授认为,通过重视循证医学原则,合理设计并参与临床研究,能使我国的HCC研究工作不断深入并获得国际肿瘤学界的认可。
靶向药物联合介入带来新希望
经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)等介入疗法目前已在HCC 的治疗中广泛应用,并已证明可显著延长患者生存期。然而ACE后HCC的复发和转移仍然十分常见,成为限制TACE疗效的重要因素。多项基础和临床研究已经证实,TACE 栓塞肿瘤血管后,肿瘤局部新生血管生成显著增加,为肿瘤带来新的血供,且新生血管基底膜常不完整,成为残存肿瘤发生血行转移的重要途径。TACE 后缺氧状态的肿瘤细胞可显著上调VEGF的表
达,这在肿瘤血管新生过程中起到了关键作用,研究显示
TACE 后VEGF 高表达的患者预后较差,表明抑制VEGF 介
导的血管新生是进一步提高TACE疗效的可行途径之一。
值得关注的是,索拉非尼可抑制VEGFR 介导的信号传导通路,有可能有效抑制TACE 后由VEGF 介导的新生血管生成,因此TACE 联合索拉非尼的方案有希望为HCC的治疗带来新的突破。这一设想已在动物实验中得到证实,严谨的随机对照研究也正在全球和我国开展,值得高度关注。
冯敢生教授最后总结说,积极参加介入联合索拉非尼治疗HCC 的临床研究有助于我国介入学界在国际舞台上展示自己的成果,并通过实践循证医学原则为进一步改善肝癌治疗预后作出贡献。
图注
图SHARP研究证实索拉非尼可显著延长晚期HCC患者OS