在2008年4月12日举办的全国泌尿男生殖系统肿瘤学术会议辉瑞制药公司卫星会上,在中华医学会泌尿外科学分会现任主任委员那彦群教授和候任主任委员叶章群教授主持下,台北荣民总医院泌尿外科张延骅教授发表了关于舒尼替尼(索坦)在肾癌治疗中新进展的演讲。 一项比较舒尼替尼和α干扰素(IFN-α)的关键性Ⅲ期研究(n=750)结果显示,与IFN-α相比,舒尼替尼显著延长患者的无进展生存期(PFS)中位,PFS分别为11.0个月和5.1个月(P<0.001),同时舒尼替尼组患者的客观缓解率(ORR)也显著高于IFN-α组(39% 对 8%,P<0.001)。另外,舒尼替尼组患者报告的生活质量也显著好于IFN-α组。基于该项研究结果,欧洲泌尿外科学会和美国国立癌症综合网络(EAU/NCCN)两大指南以最高级别推荐舒尼替尼用于晚期肾细胞癌的一线治疗(Ⅰ类证据)。 转移性肾细胞癌(MRCC)对化疗高度抗拒,免疫治疗是MRCC传统的标准治疗方法,但疗效十分有限。近年来随着研究的深入,新的分子靶向药物不断问世, 恶性肿瘤的治疗也随之进入了分子靶向时代。 肾细胞癌是一种具有独特的分子发病机制的恶性肿瘤, 其发病的分子机制涉及VHL肿瘤抑制复合物由于基因突变导致其功能丧失,使下游HIF1α、HIF2α积聚,致使血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等蛋白过表达。在分别与相应受体结合后,VEGF作用于血管内皮细胞导致血管通透性增加,PDGF作用于外膜细胞、成纤维细胞或血管平滑肌细胞导致血管形成,二者均可促进细胞的存活、增殖和迁移,在MRCC的发病和进展中起重要作用。 舒尼替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够阻断VEGF、PDGF的功能,有很强的抗血管生成作用,而且能抑制肿瘤细胞增殖。随着研究证据的不断增多,舒尼替尼等分子靶向药物已经成为今后肿瘤治疗的发展方向。 基于Ⅲ期随机临床试验结果 全球两大指南以最高级别推荐舒尼替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗 研究设计 舒尼替尼Ⅲ期临床试验,是随机开放国际性多中心研究,共入组750例既往未接受过全身治疗的转移性肾透明细胞癌患者,随机接受舒尼替尼或IFN-α(各350例)一线治疗,舒尼替尼仍然采用50 mg/d、用药4周停药2周的方案,IFN-α则采用900万IU、1周3次皮下注射,主要终点为PFS,次要终点为总生存期(OS)、ORR、安全性和患者主诉的预后。同时以乳酸脱氢酶水平[<1.5×正常上限(ULN)或>1.5×ULN]、ECOG PS 0或1、原发灶是否手术等因素对患者分层,进行多因素分析。该研究结果发表在2007年《新英格兰医学杂志》,美国临床肿瘤学会(ASCO)2007年年会又对该结果进行了更新报道。 疗效分析 对入组患者分析显示(表1),舒尼替尼和IFN-α两组患者平均年龄均约60岁,约90%接受了原发灶手术切除,ECOG PS和MSKCC危险因素水平及其他指标也都相似。以实体瘤疗效评价标准(RECIST)为标准评估患者最佳反应率,舒尼替尼组由研究者评估的ORR为 46%,疾病稳定(SD)率为41%,二者相加的临床获益率约为87%,独立评估的ORR、SD也分别为39%和40%。IFN-α组由研究者和独立中心评估的ORR则分别仅为12%和8%。独立评估的舒尼替尼与IFN-α组的PFS分别为11.0个月和5.1个月,舒尼替尼明显延长了PFS,差异有显著的统计学意义(图1)。 预后因素 患者的预后危险因素同样可影响治疗的结果,因此在治疗肾细胞癌时应将其纳入考虑范围。MSKCC模型中基于生存预测因素将患者分为3个危险组:低危、中危和高危组。舒尼替尼随机Ⅲ期研究中位PFS数据的分析显示(表2),对于所有MSKCC危险分组的患者,舒尼替尼治疗获益均大于IFN-α治疗。此外,随着列线图的发展,可根据更多的危险因素(不仅是MSKCC模型中包含的危险因素)对患者的预后进行个体化预测。这将有助于进一步改进治疗选择的过程。对分子靶点了解增多,将影响未来对患者的分层及治疗。 安全性 舒尼替尼常见的不良反应包括:疲劳、胃肠道症状(恶心、腹泻、呕吐)及手足综合征。不良反应严重度多为1~2级,并且可通过调整舒尼替尼剂量或常规治疗缓解。不良反应处理的实用策略可降低不良反应的严重程度及其对患者的影响。治疗共病、教育患者使其对不良反应的发生及治疗有所了解、加强医患互动均能使患者从治疗中持续获益。 总之,Ⅲ期临床试验表明,对于初治的MRCC,无论是客观有效率(39%对8%)还是PFS(11.0个月对5.1个月),舒尼替尼治疗组都优于IFN-α治疗组(表3)。结合之前研究结果,舒尼替尼治疗肾细胞癌有确定的证据支持,能够改善PFS和患者生活质量,提示舒尼替尼可以作为MRCC一线治疗的新参考标准。目前舒尼替尼已同时被EAU及NCCN推荐为晚期肾细胞癌治疗的一线药物。 两项Ⅱ期临床研究结果支持舒尼替尼用于MRCC 二线治疗 014研究和1006研究是在MRCC患者中进行的安慰剂对照的舒尼替尼二线治疗Ⅱ期独立、多中心临床研究,包括细胞因子基础治疗失效后或不能耐受的患者,ECOG PS为0或1。014研究和1006研究分别入组63例和106例患者,舒尼替尼采用50 mg/d、用药4周停药2周方案。 中期结果显示,两项研究中基于RECIST的ORR分别为36.5%和25%, SD持续3个月以上的患者也分别有28%和23%。由研究人员评估的总反应率包括完全反应和部分反应(CR+PR)的患者占42%,SD持续3个月以上的患者有24%,因此60%以上患者可以从舒尼替尼治疗中受益。 ASCO 2007年年会发布的上述两项研究的更新结果表明,患者ORR为45%,中位PFS和OS分别为 8.4个月和22.3个月,中位缓解持续时间为11.6个月,有48%患者生存超过2年。使用舒尼替尼时间最长的患者PR超过了3年,甚至有1例患者CR超过2年。     表1 患者基线特征分析 分析指标 舒尼替尼 (375例) IFN-α(375例) 中位年龄,岁(范围) 62(27~87) 59(34~85) ECOG PS 0/1(%) 62/38 61/39 治疗前接受过手术(%) 91 89 治疗前接受过放疗(%) 14 14 转移灶数量(%)     1 15 19 ≥2 85 81 转移部位(%)     肺脏 78 80 肝脏 26 24 骨骼 30 30 MSKCC 危险因素(%)     0(好) 38 34 1~2(中) 56 59 ≥3(差) 6 7 表2 MSKCC模型中3个危险组患者中位PFS分析 MSKCC危险分组 中位PFS(月)   舒尼替尼(375例) IFN-α(375例) 低危组(无危险因素) 14 8 (95% CI) (11~17) (7~10) 中危组(1~2个危险因素) 10 4 (95% CI) (8~11) (4~4) 高危组(≥3个危险因素) 4 1 (95% CI) (2~10) (1~2) 表3 舒尼替尼Ⅲ期临床试验疗效总结 疗效指标 舒尼替尼 IFN-a 中位PFS*,月(95% CI)     独立评估 11(10.7~13.4) 5.1(3.9~5.6) 研究人员评估 10.8(10.6~12.6) 4.1(3.8~5.3) 客观反应率*,%     独立评估 39 8 研究人员评估 46 12 安全性 可耐受 — 患者主诉预后 优良 —     *舒尼替尼对IFN-α:P<0.000001 图1 独立中心评估的舒尼替尼治疗组患者PFS显著优于IFN-α治疗组