肝性脑病(HE)系严重肝功能障碍所致的以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征。临床表现主要为:意识障碍、行为异常及昏迷。世界消化病学会工作小组于创艾13年出台了《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量铆,将肝性脑病HE分为三种主要类型:A型为急性肝衰竭相关的肝性脑病HE.它不包括慢性肝病伴发的急性肝性脑病HE;B型为不伴有内在肝病的严重门体分流,并需要肝活组织检查提示肝组织学正常,此型不易明确诊断,且少见于肝病内外科;C型指在慢性肝病或肝硬化基础上发生的肝性脑病HE,不论其临床表现是否为急性,目前认为肝功能不全是C型发生的主要因素,而循环分流居于次要地位,但二者可协同作用。肝性脑病HE的发病机制较为复杂,目前氨中毒学说仍处于中心地位,而更能让人们广泛接受的还是多因素的共同作用,包括假性神经递质学说、血浆氨基酸失衡学说、GABA用2(,一氨基丁酸/苯二氮罩)学说、复合受体学说、锰沉积学说、神经毒性物质对中枢神经系统的协同作用等闭。近年来,动物实验表明,肠源性内毒素血症对诱发肝性脑病HE起着重要作用.
目前肝性脑病HE尚无特效治疗方法,主要依据其发病机制,采取包括去除诱因基础上的药物治疗在内的综合治疗,而人工肝系统在将来可能起重要作用,肝移植则作为各类肝性脑病HE的最终治疗手段气
1病因治疗
1.1治疗措施
对A型肝性脑病HE患者,应采取综合治疗措施(如抗病毒治疗、促进肝细胞再生等)治疗;对B型肝性脑病HE患者或C型某些与门体分流相关的自发型肝性脑病HE患者,临床上可用介人治疗技术(如金属圈、气囊、油剂、无水乙醇)或手术阻断门一体侧支循环,以降低肝性脑病HE复发率伙对C型肝性脑病HE患者,病因治疗重点是肝移植,包括原位肝移植和肝细胞移植。对于有适应证的患者,肝移植是肝性脑病HE最理想和最根本的治疗方法叽
1.2消除诱发及加重因素,防治并发症
某些因素可诱发或加重肝性脑病HE。故应减少不必要的负性事件刺激,适宜的休息和饮食;及时控制感染和上消化道出血;及时纠正缺氧、低血糖等;避免快速和大量的排钾利尿和排放腹水;注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调。另外,肝性脑病HE患者有严重的肝功能减退,药物在体内的半衰期延长,使用常规量的麻醉、镇痛、催眠、镇静等药物,即可以使肝性脑病HE加重,故应慎用或减量应用此类药物。
2减少肠内毒物的生成和吸收
急性肝性脑病HE在首日可禁食蛋白质食物,给予葡萄糖保证能量供给。不建议连续数日禁食蛋白质,应保持每日蛋白质摄人量在喇坛阳以上,随病情好转、神志清醒逐渐增加蛋白质量至1)1.sgjkg,以达正氮平衡,增加肌肉组织的摄氨能力。对昏迷者可经鼻胃管或静脉通道补充营养。鼻饲液最好用乃%的蔗搪或葡萄糖溶液。胃不能排空时应停鼻饲,改用深静脉插管滴注25%葡萄糖液、TpN营养液或脂肪乳,维持生理代谢。在大量输注葡萄糖时,必须警惕低钾血症、脑水肿等。肝病患者应首选植物蛋白,因其含蛋氨酸、芳香族氨基酸及产氨氨基酸少,含支链氨基酸较多,此外,植物蛋白含非吸收性纤维,被肠菌酵解产酸有利于氨的排除,且能保持大便通畅;另外,要给予足量的维生素、碳水化合物。
2.2灌肠或导泻,清洁肠道,降低肠腔内pH值
清除肠内积食、积血或其他含氮物质,可用生理盐水或弱酸性溶液(pH50一6.0,50一60ml)清洁灌肠,口服或灌肠轻泻剂,如乳果糖、山梨醇或医院自制中药煎剂等(以每日排便2一3次为宜)。
乳果糖是一种人工合成的酸性二糖,为乳酸的衍生物,在小肠内不被分解吸收,主要在右侧结肠内被乳酸杆菌、厌氧杆菌、大肠杆菌等分解成乳酸和醋酸。临床适用于高血氨引起的肝性脑病HE及肝硬化伴便秘患者预防轻症肝性脑病HE的发生。口服乳果糖剂量需要个体化,以患者每日2一3次软便、粪便pH值5一6为宜,一般用法lomL,每日3次。weber等门的研究发现,乳果糖与新霉素合用治疗门脉性肝性脑病HE有协同治疗作用,尤其对单独使用乳果糖无效的患者更有价值。
对急性门体分流性肝性脑病HE用6.7%乳果糖somL灌肠可作为首选治疗,但肝性脑病HE患者多伴有门脉高压性肠病。酸性灌肠液浓度应用不当或频繁使用可加重肠粘膜损害。乳梨醇为近年新开发的第3代乳果糖制剂,其药理作用与乳果糖相似。其在结肠内发挥作用的生物利用度达10%,起效比乳果糖早,渗透压低,不良反应(如腹胀、腹泻、恶心、呕吐)较乳果糖少,临床应用价值更大.
禁用肥皂液灌肠。灌肠时宜变更体位,以使灌肠液抵达右半结肠,效果较佳。
2.3调整肠道菌群
应用一些不吸收的抗菌药物,如口服新霉素2一49/d,可抑制厌氧菌和类杆菌的生长,减少内源性氨的生成。但长期服用少数患者可出现听力或肾功能减损,故临床上常常是新霉素、卡那霉素、环丙沙星等几种药物交替服用或灌肠。近年来对利福平衍生物研究较多,人工合成药物利福昔明,因其对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌活性,极少被组织吸收,目前研究显示其显著的效能和安全性可用于所有肝性脑病HE患者;它与乳果糖在减少肠内产氨菌方面具有协同作用,并且由于其适合于肾损害的患者,所以可用于较长时间的治疗。也可使用乳酸杆菌、双歧杆菌等肠道有益活菌制剂,抑制肠道有害菌群繁殖,减少氨的生成。
2.4尿素酶抑制别及寸阳余幽门螺杆菌治疗尿素酶抑制剂乙酸经酞胺、辛酞经酞胺等能特异性抑制肠道内各种尿素酶,从而减少氨的形成。文献报道阴,幽门螺杆菌(Hp)感染与肝硬化血氨升高有相关性,因此,规范的根除Hp是必要的,有助于降低血氨。
3促进有毒物质的代谢清除
降氨药谷氨酸钾(每支6.3g/20mlL,含钾34mmo1)和谷氨酸钠(每支5.75g/20mlL,含钠34mmo1)每次用4支,加人葡萄糖液中静脉滴注,1次/日。谷氨酸钾、谷氨酸钠比例根据血清钾、钠浓度和病情而定,尿少时少用钾剂,明显腹水和水肿时慎用钠剂。精氨酸(10一209功口人葡萄糖液中静滴1次/日,此药可促进尿素合成,呈酸性,适用于血声偏高的患者。降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好,对重症肝炎所致的急性肝性脑病HE无效。
近年来,L-鸟氨酸-L-天冬氨酸肤(OA即阿波罗莫斯或雅博斯)开始应用于临床,它是由门冬氨酸和鸟氨酸组成的复合物,能直接参与肝细胞的代谢,提供体内所需氨基酸。目前认为是对急、慢性肝性脑病HE较为有效的静脉用药物。
4纠正氨基酸代谢紊乱
口服或静脉输注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液,国内常用的制剂为支链氨基酸、六一合氨基酸、14合氨基酸、肝安等,理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡,抑制大脑假性神经递质的形成,但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。不能耐受蛋白食物者,摄人足量富含支链氨基酸混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。
5改善神经传导
5.1苯二氮革受体桔抗剂
氟马西尼(lmg,静脉注射)可迅速改善部分肝性脑病HE患者的症状,如昏睡、昏迷等。但时间很短,症状出现后给药越早效果越好。
5.2多巴胺受体激动剂
澳隐亭(30mg,3次1日),有激动突触后多巴胺受体的作用,使神经传导功能加强,可用于慢性肝性脑病HE对其他治疗无反应者,但可引起催乳素增高。
5.3阿片(吗啡样物质)受体的特异性拮抗剂纳洛酮(0.4一0.8mg/2h,清醒后减量及延长给药时间,总疗程不超过48h),经较长期多位专家研究证实,肝性脑病患者血浆日一内啡肤平均浓度较正常人明显升高,且升高水平与肝性脑病HE程度一致。脑水肿及脑损伤可导致p一内啡肤分泌增加,肝性脑病患者脑水肿发生率达80%一933%。纳络酮是阿片受体的特异性拮抗剂,临床常用于吗啡类药物中毒、安眠药中毒、心肺复苏、休克等,它是吗啡结构的取代物,其与阿片受体的亲和力比p一内啡肤大,从而可以竞争性取代p一内啡肤与阿片受体结合,达到阻断p一内啡肤的作用。另外,纳洛酮可以自由通过血脑屏障,具有纠正肝性脑病HE血流动力学紊乱,有助于改善脑组织的氧代谢,保护神经元细胞膜Na+-K+‘ATP酶活性,减轻继发性脑组织病理损伤,非特异性催醒和抗自由基作用,改善呼吸、脑水肿,促进患者清醒。
6人工肝支持系统
主要用于A型肝性脑病HE患者,目的在于清除血氨和其他毒性物质,并可补充白蛋白及凝血因子,纠正水电解质紊乱及酸碱平衡失调。对于肝细胞能够迅速再生的可逆性肝功能衰竭所致肝性脑病HE疗效显著。对于不可逆性肝功能衰竭,人工肝则是通向肝移植的桥梁。
7肝移植
包括肝细胞移植和原位肝移植两种类型。原位肝移植在改善肝衰竭患者预后方面已公认为有效的治疗方式,但其供体来源有限;此外,肝移植费用昂贵,死亡率较高,需终生应用免疫抑制剂,这些都对其有所限制。
8其他治疗
8.1介入治疗脾肾或胃肾等侧支循环与自发性肝性脑病HE或慢性复发性肝性脑病HE发病有关,临床上可用放射技术(如使用油剂)阻断门、体侧支循环,降低肝性脑病HE的复发率,且不增加曲张静脉出血的危险。相关研究较少,需进一步积累经验。
8.2自体骨髓间充质干细胞转化肝移植
国内外学者研究发现,具有多向分化潜力的骨髓间充质干细胞(Mscs)在一定条件下经体内外诱导可定向分化为肝细胞,有望成为治疗终末期肝病的一种新型种子细胞圈。目前国内少数院所已经开展骨髓间充质干细胞转化后肝移植,治疗效果报道差异较大,随着对MSCs研究的不断进展,此法治疗将为重型肝炎开辟一片新天地。
8.3促肝细胞再生
促肝细胞生长因子能增加肝枯否氏细胞功能,抑制肿瘤坏死因子的作用;促进肝细胞DNA合成,主要适用于急性重型肝病和肝性脑病HE的治疗。
8.4抗病毒治疗
是针对病毒性肝炎所致的肝性脑病HE原发病,应用局限于肝炎病毒感染所致暴发性肝功能衰竭的早期患者,对延缓病情有相对意义,肝性脑病HE的发生与其无直接关系。
8.5中药
醒脑开窍类,如安宫丸等灌肠治疗,有一定作用,少有开展。总之,肝性脑病HE无特效治疗,目前仍针对病因、诱因、发病机制进行综合治疗。值得注意的是在临床实际工作中,除对血清氨的检测较普及外,对假性神经递质、血浆芳香氨基酸、GABAjBZ等的检测,受多种因素影响,开展较少,从而缺乏对致病因素或发病机制的客观理化检测指标,或考虑不全面,使治疗用药凭借“临床经验”,缺乏循证医学的意识,错过救治的最佳时机,导致治疗效果不理想。在此,探索对肝性脑病HE发病机制、病因的简易、特异、快捷的理化检测方法成为提高临床合理治疗的瓶颈,是当务之急;寻求中西医结合治疗肝性脑病HE及肝病患者到肝病专科院所接受专科医生进行规范、合理治疗也是必要的。