肝 性 脑 病
要 点
◆ 由肝硬化、重型肝炎、原发性肝癌等严重肝病和（或）大量门体流所致
◆ 大多有明确诱因，如上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食等
◆ 发病机制与氨中毒、假性神经递质和抑制性神经递质聚集、氨基酸代谢失衡、硫醇和短链脂肪增多有关
◆ 临床表现为行为失常、意识障碍，甚至昏迷等神经精神症状，可有扑翼样震颤
◆ 常有血氨增高、智能障碍、脑电图和视觉诱发电位异常
◆ 诊断依据基础病因、临床表现和明显的肝功能损害
◆ 无特效疗法，以去除诱因、降低血氨、改善氨基酸代谢和综合治疗为主
一、 定义
◆ 是肝功能严重受损（或）大量门体分流所致的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征
◆ 一般可分为急性肝性脑病（暴发性肝衰竭）和慢性肝性脑病两种，前者多见于急性或亚急性重型肝炎，后者多见于肝硬化伴诱发因素、门体静脉分流术后或肝硬化终末期
二、 基础病因及诱因
◆ 大多为各型肝硬化（在我国主要是肝炎后肝硬化），其次为重型肝炎、原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染以及门体静脉分流术后等
◆ 多有诱因，包括上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食（尤其是动物蛋白）、便秘、感染、安眠镇静药、麻醉药和手术等
三、 发病机制
◆ 病惠顾生理基础是肝细胞功能衰竭和门体静脉间存在大量分流
◆ 发性基础是多种代谢及内环境紊乱如血脑屏障通透性增加、负氮平衡、代谢性碱中毒等
（一）氨中毒学说
1．氨生成增加
◆ 血氨主要来自结肠
◆ 含氮物质在肠腔内经细菌氨基酸氧化酶和尿素酶分解产性氨；含氮物质的量、细菌酶的作用和肠腔内pH值与氨的产性和吸收相关
◆ 肝功能衰竭时，因胃肠道消化吸收功能低下，未消化的蛋白质增多或积血，肠腔内菌群失调或便秘，产氨明显增多。此时，由于机体以蛋白质分解代谢占优势，肌肉和脑等组织的产氨量亦增多
2．氨清除减少
◆ 80%的氨在肝脏经鸟氨酸环合成尿素
◆ 在肌肉、脑肾，氨可与谷氨酸、α-酮戊二酸分别结合成谷氨基酸酰胺、谷氨酸，谷氨酸胺经肾小管上皮细胞的谷氨酰胺酶分解成氨，转化为胺后经尿排出
◆ 肝功能衰竭或存在门体分流时，氨在肝脏清除减少，在肌肉中的代谢减少，伴低钾氯性碱中毒者肾排氨也减少
3．氨对大脑的毒性作用
◆ 大量氨与三羧酸循环中的α-酮戊二酸结合形成谷氨酸，后者再与氨结合形成谷氨酰胺，此过程消耗大量酮戊二酸和ATP
◆ 氨抑制丙酮酸脱酶活性和有氧代谢，影响脑乙酰辅酶A合成，促进磷酸果糖酶活性而增强脑糖尿病酵解，减少ATP产生
◆ 抑制神经细胞膜上Na+ -K+ -ATP酶的分布和活性，损伤膜的复极化，抑制膜的电位活动
◆ 血氨增主可改变脑内谷氨酸、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺的浓度，干扰神经递质间的相对平衡
（二）神经递质学说
1．假性神经递质学说
◆ 食物中的酷氨酸、苯丙氨酸经结肠内细菌脱羧酶作用分别生成酷胺和苯乙胺，后者在肝脏经单胺单氧化酶分解得以清除
◆ 肝功能障碍时，酪胺和苯乙胺清除减少，可透过血脑屏障，并经β-羟化酶作用生成章胺和苯乙醇胺
◆ 章胺和苯乙醇胺（假性神经递质）的化学结构与去甲肾上腺素相似，可与神经元受体竞争性结合，使神经冲动传导障碍
2．GABA学说
◆ GABA是重要的中枢抑制性神经递质，可与突触后神经元膜上的GABA/苯二氮卓（BZ）复合受体中的GABA受体结合发挥抑制作用
◆ 血中GABA主要来源于肠道谷氨酸经细菌脱羧酶作用产生的GABA，正常情况下大部分由肝脏清除，肝功能障碍时，对GABA清除减少，血中浓度升高，可透过血脑屏障与GABA受体结合，引起神经传导抑制
◆ GABA-BZ复合受体数量和亲和力在肝功能衰竭时均明显增加，增强了GABA的敏感性
◆ GABA-BZ复合受体由GABA受体及BZ和巴比妥受体蛋白组成，故除GABA外，其他两种配体与其结合，均可使神经传导受抑制
◆ 在肝功能衰竭患者内源性BZ样物质也增多，可能参与肝性脑病的发病
（三）氨基酸失衡学说
◆ 正常人血浆支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）和芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸）的克分子比值为3.5±1.0
◆ 肝功能障碍时，芳蚝族氨基酸在肝脏分解减少，而支链氨基酸在骨骼肌分解增多，使血浆支/芳比倒置，后者透过血脑屏障转化为鱆胺、苯乙醇胺、5-羟色胺和5-羟吲哚乙酸，使神经传导受抑
（四）硫醇和短链脂肪酸的毒性作用
◆ 含硫氨基酸（蛋氨酸、胱氨酸）经肠道酸则分解为短链脂肪酸
◆ 硫醇透过血脑屏障，可抑制神经细胞膜Na+ -K+ -ATP酶活性，干扰线粒体电子传递和脑内氨的降解
◆ 短链脂肪酸透过血脑障，阻碍氧化磷酸化偶联，影响神经细胞膜的电生理效应，抑制神经冲动的传递
◆ 此外，硫醇、短链脂肪酸与氨有协同毒性作用
四、 神经病理学
◆ 暴发性肝衰竭者大脑常无明显解剖学异常，25%~50%可有脑水肿
◆ 慢性肝性脑病者大脑、小脑灰质和皮质下组织内的星形胶质细胞增生，随病情进展，可出现大脑皮质变薄、神经元和神经纤维减少或消失、皮质深部片状坏死
五、 临床表现
◆ 基础病因的表现
◆ 各种神经、精神异常，如睡眠、性格、人格、智能、运动等失常和意识障碍
◆ 急性肝衰竭者起病急，常无明显诱因和前驱症状，短期内进入昏迷状态
◆ 在慢性肝病基础上发病者，起病缓急不一，最早表现为性格改变和举止反常，继而现定向力、理解力减退、嗜睡和昏迷
◆ 扑翼样震颤
◆ 神经系统体征，如腱反射亢进、肌长力增高、踝阵挛、Babinski征阳性等
六、临床分期
（一）Ⅰ期（前驱期）
◆ 轻度性格改变（欣快激动或抑郁寡言）、举止反常和睡眠紊乱
◆ 应和尚准确，胆吐词缓慢欠清
◆ 可引出扑翼样震颤
◆ 脑电图多正常
（二）Ⅱ期（昏迷前期）
◆ 睡眠障碍、定向力障碍和意识障碍，可有谵妄
◆ 理解力及构造性思维能力减退
◆ 扑翼样震颤存在
◆ 脑电图有异常
（三）Ⅲ期（昏睡期）
◆ 昏睡、精神错乱
◆ 可有狂躁、幻听、幻视
◆ 可引出扑翼样震颤
◆ 脑电图异常
（四）Ⅳ期（昏迷期）
◆ 昏迷
◆ 扑翼样震颤随昏迷的加深而无法引出
◆ 脑电图明显异常
（五）亚临床性肝性脑病
◆ 无任何上述脑病表现
◆ 精细的智力测验和（或）电生理检测可发现有脑功有异常
七、 诊断试验
（一）临床智能测验
1．简单计算
◆ 让患者作简单的算术题，观察其计算速度及正确性
2．智力动作试验
◆ 如书写、搭积木、画图、画线或用火柴杆摆五角图案等，观察其动作的协调性和效果
3．数字连接试验
◆ 在一张纸面上杂乱地画25个圆圈，无序地填入1~25阿拉伯数字。嘱患者按从1至25的顺序画线，将数字连接起来，观察所需的时间和正确性
（二）血氨、血浆氨基酸谱检测
◆ 正常人空腹静脉血氨为22~44μmol/L（酶法），动脉血氨为静脉血氨的0.5~2倍
◆ 慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病大多数增高，但增高程度与脑病的严重程度不一定一致
◆ 急性肝衰竭患者血氨多正常
◆ 血浆支链氨基酸浓度下降，芳香族氨基酸浓度增高，两者比值下降
（三）脑电图
◆ 正常脑电图为波幅较低、频率较快（8~13次min）的α波
◆ 肝性脑病患者随病情进展，波幅逐渐增高、频率减慢
◆ 昏迷前期多为普遍性4~7次min的对称性、高振幅的δ波
（四）视觉诱发电位
◆ 通过大脑分析仪，测定闪光刺激后枕叶视觉区所产生的电位变化，是皮质和皮质下神经细胞群突触后兴奋性的抑制性电位的总和
◆ 灵敏度较高，优于常规脑电图检查，可作为早期诊断的方法
◆ 结果受被检查者的生理状态影响，个体差异较大，且特异性低，并不是本病诊断的可靠方法
（五）其他
◆ 肝肾功能、血气分析、电解质和血糖检测等
八、 诊 断
（一）主要依据
◆ 引起肝细胞功能衰竭和（或）广泛门体分流的基础病
◆ 精神异常、昏睡或昏迷等神经精神症状
◆ 明显的肝功能损害
◆ 血氨增高和（或）血浆氨基酸谱异常
（二）辅助依据
◆ 肝性脑病的诱因
◆ 扑翼样震颤
◆ 脑电图、视觉诱发电位异常
九、 鉴别诊断
◆ 以精神症状为空出表现者被误诊为精神病
◆ 以昏迷为主要表现者有时需与可致昏迷的其他疾病如脑血管病、糖尿病酮症酸中毒、低血糖休克、尿毒症、脑部感染和中毒等相鉴别
◆ 扑翼样震颤除见于肝性脑病外，也可风于严重的心力衰竭、呼吸衰竭、尿毒症、低血钾和镇静药过量、麻醉恢复期等
◆ 肝性脑病的异常脑电图波型也可见于尿毒症、呼吸衰竭、低血糖和维生素B12缺乏
十、 治 疗
◆ 目前尚无特效疗法，应采取去除诱因及综合性的治疗措施
（一）基于氨中毒的治疗
1．限制蛋白摄入
◆ Ⅲ、Ⅳ期患者禁止蛋白摄入
◆ 神志清醒后，逐步恢复蛋白摄入，可隔日甚一日增加10g，直至40~60g/d
◆ 开始宜予植物蛋白；动物蛋白中，牛乳蛋白优于肉类蛋白
2．清洁肠道
◆ 口服缓泻剂如乳果糖、山梨醇、大黄等
◆ 25%硫酸镁30~60ml导泻
◆ 生理盐水或弱酸溶液灌肠
◆ 禁用碱性溶液如肥皂水灌肠，碱性溶液可促进肠道氨吸收
3．抑制肠道细菌
◆ 新霉素2~4g/d，分次口服，也可用2%新霉素液100ml灌肠，每日1~2次，有肾功能不全者禁用
◆ 甲硝唑0.2g，4次/d口服
◆ 抗生素使用期不应过长，以免引起菌群失调或二重感染
4．酸化肠道
◆ 常用乳果糖，该剂为一种人工合成的双糖，绝大部分进入结肠补分解为乳酸和醋酸，使肠腔内pH值降低，氨吸收减少；也有利于乳酸杆菌等“有益菌”生长
◆ 用量为50~200ml/d，宜从小剂量开始，常用30ml，3次/d口服，以每日排2~3次软便或糊状便、粪pH值5~6为宜；也可与水酸成1：1的溶液灌肠
◆ 乳果糖无严重副作用，部分患者服用后可有腹胀、腹痛、腹泻
5．降低血氨
◆ 谷氨酸钠（钾）：可在ATP供能下与氨结合成谷氨酰胺，后者经肾脏排出。谷氨酸钠（含钠5.91mmol/g）常联合应用，并根据血钾、血钠、肾功能和水钠潴留等情况调整两者比例，通常前者用11.5g，后者12.6g，每日1~2次静滴。注意谷氨酸盐呈碱性，可加重代谢性碱中毒
◆ 精氨酸：可促进肝脏鸟氨循环，其降氨效果取决于患者肝功能损害程度，肝衰竭时疗效不理想。但精氨酸呈弱酸性，适用于伴有代谢性碱中毒的患者。用法：10~20g/d静滴有保护作用。用法：Ⅲ、Ⅳ期患者或静滴，每日不超过40g；Ⅰ、Ⅱ期口服5~10g，3次/日
（二）基于神经递质异常的治疗
◆ 氟马西尼：为苯二氮卓类受体拮抗剂，起效快，排泄快，可使70%患者的精神症状和脑电图异常得到改善，但停药后易复发。用法：0.2mg，每3分钟一次静注，总量0.4~0.6mg
◆ 左旋多巴：理论上该药可透过血脑屏障转化为多巴胺和去甲腺素而竞争取代假性神经递质，但无明确疗效，临床少用
◆ 溴隐亭：是一种半合成的麦角生物碱，为特异性多巴胺受体激动剂，临床无明确疗效
（三）基于氨基酸失衡的治疗
◆ 可用支链氨基酸如6-氨基酸注射等静滴250~750ml/d，有效率为30%~80%
◆ 支链氨基酸口服是否适用于防治慢性肝性脑病尚未得到共识
（四）其他
◆ 保持呼吸通畅，必要时气管切开
◆ 纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱
◆ 防治脑水肿，可予甘露醇、山梨醇、低盐白蛋白、地塞米松静滴，肾上腺糖皮质激素一般仅用于暴发怀肝衰竭的脑水肿
◆ 人工肝支持治疗
◆ 原位肝移植
十一、预 后
◆ 取决于肝功能受脶程度和诱因是否可被去除
◆ 慢性肝病有明确诱因的肝性脑病患者，多可恢复
◆ 慢性肝病终末期者的预后不良
◆ 暴发性肝衰竭者的病死率在80%以上
十二、预 防
◆ 防治基础病因
◆ 避免诱因
◆ 脑病早期积极治疗