在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗史中，以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐单抗（Avastin）是具有划时代意义的药物，其突破含铂一线化疗瓶颈的历史意义已为肿瘤学界所公认。在不久前闭幕的美国临床肿瘤学会（ASCO） 2009年会上，有20余项贝伐单抗治疗晚期NSCLC的研究公布，大幅度地拓展了学界对贝伐单抗的认识，并在逐步改变着晚期NSCLC的治疗图景。

    贝伐单抗构筑新的一线治疗支持平台

    在本届ASCO年会的口头报告中，以一线化疗联合贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗晚期NSCLC的ATLAS研究受到学界的高度关注。该研究纳入ⅢB～Ⅳ期的初治NSCLC患者[均为非鳞癌、体力状态评分（PS）≤1]，接受4周期的一线化疗+贝伐单抗治疗后，疾病未进展的768例患者被随机分组，接受贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗+安慰剂进行维持治疗直至疾病进展。结果显示，贝伐单抗联合厄洛替尼作维持治疗后，无进展生存（PFS）期可较对照组显著延长（4.76对3.75个月，P=0.0012），疾病进展风险显著降低28%（图1），各年龄、种族、性别、吸烟史、PS和病理类型亚组均可从双靶向维持治疗中获益，其中亚裔患者接受贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗后，进展风险可进一步降低82%。放疗史、脑转移治疗史和一线化疗方案也不影响获益，厄洛替尼未增加贝伐单抗的不良反应，也并未发生意料外的安全性问题。

    此外，同期发布的Ⅱ期临床研究SWOG0536显示，一线化疗联合西妥昔单抗+贝伐单抗的双靶向治疗可在非鳞癌患者中获得7个月的PFS和14个月的总生存（OS）期，疗效相当出色。这种双靶向治疗的安全性良好，两种单抗并未增加对方的不良反应，也未出现新的毒性。

    在具有划时代意义的ECOG4599研究中，一线化疗联合贝伐单抗后首次将OS延长至12.3个月，腺癌患者OS可达14.2个月，突破了存在近10年之久的含铂化疗疗效平台。联系今年公布的ATLAS和SWOG0536两项研究可以发现，贝伐单抗不仅为晚期非鳞癌NSCLC的一线治疗设置了新的标准，并且为此类患者构筑了新的治疗平台。在其基础上增加某些靶向药物（如厄洛替尼或西妥昔单抗）可进一步改善疗效，因此贝伐单抗构筑的疗效平台是支持性而不是限制性的（图2）。

    在ATLAS研究中，化疗+贝伐单抗联合厄洛替尼后可进一步将疾病进展风险降低28%，结合ECOG4599研究中化疗加用贝伐单抗后疾病进展风险可降低34%的数据，与仅行化疗相比，ATLAS研究中的双靶向治疗可将疾病进展风险降低约50%以上。由于适用贝伐单抗的非鳞癌患者同时也是厄洛替尼维持治疗的优势人群，ATLAS研究的初步成功也使得这些患者在厄洛替尼与贝伐单抗之间不一定必须做出二选一的抉择，从医学角度看具有“鱼与熊掌可以兼得”的机会。

    图1 在ATLAS研究中，贝伐单抗联合一线化疗加用厄洛替尼维持治疗可进一步延长PFS

    图2 贝伐单抗联合化疗为非鳞癌晚期NSCLC构筑了新的一线治疗平台，为进一步改善疗效打下了基础

    SWOG0536研究的生存数据也提示，贝伐单抗与西妥昔单抗治疗NSCLC的疗效很可能具有相加作用，两者联用的疗效优于单用其中一种，这与结直肠癌治疗的情况（两种单抗联用后反而缩短PFS）有所不同，因此贝伐单抗构筑的NSCLC一线治疗平台很可能对附加的靶向治疗具有较高的“兼容”程度，为将来探索多药靶向治疗提供了更广阔的选择空间。

    在本届ASCO年会另外公布的多项Ⅱ期临床研究中，贝伐单抗联合不同第三代化疗方案的疗效与安全性得到了进一步的验证，涵盖了吉西他滨、多西他赛、培美曲塞或长春瑞滨联合铂类等各种常用的一线化疗方案，以及吉西他滨+培美曲塞无铂方案，疗效水平大体为OS>12个月、PFS或疾病进展时间（TTP）5～7个月、客观缓解率（ORR）30%～60%、疾病控制率（DCR）70%～90%，大部分不亚于甚至超过ECOG4599和AVAiL研究的疗效数据。贝伐单抗联合上述化疗方案均有较好的安全性，并未出现新的特异性不良反应。这些最新数据提示，贝伐单抗可与几乎所有第三代一线化疗方案联合，并有相似的优异疗效与良好的耐受性。

    安全性数据有望拓展贝伐单抗适用人群

    ECOG4599研究为降低肺部和颅内出血等风险，排除了鳞癌、PS>2、脑转移、有咯血、28天内经放疗、接受抗凝治疗等患者入组，按此限定仅有约55%的晚期NSCLC患者适用贝伐单抗。在临床实践中，如何在不影响安全性的前提下使贝伐单抗为更多的患者带来益处？旨在探索贝伐单抗适用人群的ARIES研究在本届ASCO年会上公布了若干亚组数据，该研究目前已纳入超过1500例晚期NSCLC患者。与ECOG4599研究不同的是，该研究入组患者中10% PS评分≥2，8%有脑转移，5%使用了抗凝剂。分析显示，贝伐单抗治疗的3级以上出血发生率仅为3%，胃肠道、颅内和严重肺出血非常罕见，动脉血栓事件与高血压发生率也很低（表1）。既往认为是出血风险因素的脑转移和抗凝剂应用，在ARIES研究中也未观察到会增加出血的风险。

    
    表1 ARIES研究中，贝伐单抗治疗相关性严重不良反应发生率很低

    ARIES研究另外对发生出血的患者进行了回顾性分析，发现出血患者中年龄、病理类型（是否为腺癌）、抗凝治疗史、肿瘤位置（中心型或周围型）、有无肿瘤空洞形成的构成比例均与该研究样本总体基本相同，未发现某类患者具有更高的出血风险。因此目前不应根据上述特征预测出血风险并排除患者使用贝伐单抗的机会。近期曾有研究提示肿瘤空洞形成可能与出血风险相关，但ARIES研究数据并不支持此结论。

    ATLAS研究的安全性数据同样引人注目，其中无论贝伐单抗是否联合厄洛替尼，3级以上肺出血的发生率均低于1%，高血压发生率在6%以下，其余贝伐单抗特异性不良反应均低于3%。值得注意的是，该研究也纳入了部分曾接受脑转移治疗或放疗的患者，未在其中观察到不良反应发生率增加。

    大型多中心非对照研究SAiL旨在评价贝伐单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC的疗效与安全性，该研究同样纳入了PS=2的部分患者。今年ASCO年会公布的SAiL研究数据显示，贝伐单抗治疗相关性严重不良反应发生率为8.3%，联合何种化疗方案（单药、非铂双药或含顺铂、卡铂的联合方案）与这些不良反应的发生无相关性。在已入组的2000余例患者中，与贝伐单抗相关的3级以上出血和咯血事件发生率仅分别为0.8%和0.3%，肺栓塞和深静脉血栓的发生率分别为2.4%和2.0%，其他栓塞事件的发生率更低。

    以贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂方案的AVAiL研究今年也公布了新的安全性数据，其中贝伐单抗治疗组3级以上的高血压、蛋白尿、出血、咯血发生率均不超过5%，血栓栓塞发生率在贝伐单抗治疗组和仅行化疗组相当。该研究中老年患者亚组中也未观察到特殊的安全性问题，且PFS与研究总体相当。BETA研究采用贝伐单抗+厄洛替尼对晚期NSCLC患者进行二线治疗，其中部分患者曾发生脑转移。新数据显示，37例有脑转移治疗史的患者接受贝伐单抗治疗后无一发生颅内出血。

    上述各项研究反复证实，贝伐单抗治疗引起的各种严重不良发生率均较低，并早已为肿瘤学界所明确，因此可以做到密切关注、早期发现和及时处理。从最新数据来看，ECOG4599研究设置的部分排除条件可能并非贝伐单抗治疗的绝对禁忌证，例如脑转移、抗凝治疗和放疗均未增加患者的不良反应发生率，基本不构成贝伐单抗治疗的障碍。另一方面，ATLAS研究表明，疾病的进展是导致晚期NSCLC患者死亡的首要原因，其影响远远超过不良反应，贝伐单抗显著降低疾病进展风险的益处远大于其副作用风险。因此贝伐单抗的不良反应虽应得到重视，但没有必要在作出治疗决策时因此产生畏惧。

    以个体化思路探索贝伐单抗疗效预测因子

    在本届ASCO年会“个体化癌症医疗”的主题之下，如何预测贝伐单抗治疗的生存益处受到了关注。年会发布的一项回顾性分析对ECOG4599研究中146例患者进行了遗传学分析，检验了参与血管生成和DNA修复的部分基因与疗效的相关性，发现ICAM1、VEGF、WNK1、EGF等基因的某些特定基因型与多态性可能与OS或PFS获益具有相关性。另一项研究对ECOG4599中发生高血压的患者进行了疗效分析，在校正了性别、PS评分、组织学类型和远处转移等预后因素之后，发现贝伐单抗治疗组发生高血压的患者似有生存获益更大的倾向。未来，与贝伐单抗治疗相关的个体化治疗研究仍将继续深入进行，基于分子标志物等因素的患者选择有希望进一步提高贝伐单抗治疗的效费比。

    异彩纷呈的ASCO 2009年会落幕之后，我们对于贝伐单抗治疗晚期NSCLC的特性有了更清晰的认识：ATLAS和SWOG0536等研究预示，贝伐单抗联合化疗将成为非鳞癌患者在未来一段时期内的标准治疗平台，在其基础上加用其他靶向药物有进一步改善疗效的可能；ARIES、SAiL、AVAiL、BETA和ATLAS等诸多研究积累了大量的安全性数据，表明贝伐单抗相关的严重不良反应已明确、可预测，并且发生率很低，部分先前认为应排除的患者逐渐被证实可安全接受贝伐单抗。个体化治疗的大潮也将推动贝伐单抗治疗向着更高效、更精准、更经济的方向迈进。这些鼓舞人心的进步必将使贝伐单抗这种具有划时代意义的靶向药物在临床实践中不断取得新的突破。