拉帕替尼为全球第一个上市的针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，目前已在70多个国家和地区上市。国际上有多项研究证实，拉帕替尼可联合不同药物（如来曲唑、紫杉醇）有效治疗转移性乳腺癌。关于拉帕替尼这些研究的深入探索结果在2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，下面作一简单介绍。

    分子标志物p95HER2阳性预测抗HER2药物疗效

    HER2阳性乳腺癌患者中大约25%表达p95HER2，其缺少了HER2胞外结构域但保留了激酶活性，与临床不良预后及曲妥珠单抗治疗耐药相关。临床前研究显示表皮生长因子受体(EGFR)和HER2 TKI拉帕替尼在p95HER2阳性肿瘤中表现出活性。

    西班牙研究者对两项临床研究[单药拉帕替尼（EGF 20009）或拉帕替尼联合卡培他滨（EGF 100151）治疗HER2阳性乳腺癌患者]的治疗前标本用免疫荧光检测p95HER2表达，用Logistic回归和Cox比例风险模型分析p95HER2表达与临床获益率（CBR）及无进展生存期（PFS）的相关性。

    结果显示，在EGF 20009研究中，p95HER2阳性率为20.5%，在EGF 100151研究中p95HER2阳性率则为28.5%，两研究中p95HER2阳性组和p95HER2阴性组的CBR和PFS均无显著差异。这两项研究证实，拉帕替尼单药或拉帕替尼联合卡培他滨用于治疗p95HER2阳性/HER2阳性和p95HER2阴性/ HER2阳性乳腺癌患者有相似的疗效，其临床治疗获益不依赖p95HER2的表达。

    点评

    个体化治疗是本届ASCO年会的主题。肺癌、结肠癌的分子标志物指导分子靶向治疗已经初现端倪。针对同一靶点的分子靶向药物也在不断增加（例如，针对HER2的曲妥珠单抗和拉帕替尼，针对EGFR的吉非替尼和厄洛替尼等）。如何进一步选择分子靶向药物，去更有效地个体化治疗，将是未来临床研究的热点。P95HER2阳性肿瘤细胞的HER2蛋白没有了胞外结构域，曲妥珠单抗无法和肿瘤细胞结合，故而不能发挥其抗肿瘤作用。一些临床研究也显示，在HER2阳性的乳腺癌中p95HER2阳性提示曲妥珠单抗治疗耐药，而该回顾性研究显示拉帕替尼对这部分患者有效，对于p95HER2阳性的患者，值得设计一些前瞻性研究去进一步探索。

    HER2阴性转移性乳腺癌并非拉帕替尼禁区

    上述数据提示，拉帕替尼的治疗获益似乎仅存在于HER2阳性患者。不过，会上公布的多中心随机双盲对照Ⅲ期临床研究（EGF 30008）生物标志物分析结果表明，在部分HER2阴性患者中，拉帕替尼也能带来PFS获益。

    该研究的1286例入组患者中，952例为HER2阴性。对于这部分患者，在来曲唑治疗中增加拉帕替尼，中位PFS并未显著延长（13.4个月对13.7个月，P=0.188）。在HER2阴性患者中，821例的肿瘤组织可供雌激素（ER）和孕激素（PR）定量分析。也正是ER和PR分析，使研究者识别出HER2阴性患者中一个拉帕替尼治疗可获益的亚组：ER表达处于最低四分位（H评分＜160）的207例患者中，拉帕替尼治疗使中位PFS显著改善（13.6个月对6.6个月，P＜0.005）。不过较高ER表达水平的患者无此改善，PR表达水平对PFS也无影响。

    点评

    EGF 30008的结果不仅仅提示拉帕替尼联合来曲唑治疗HER2/HR双阳性乳腺癌有效，同时提示针对不同靶点的治疗可能有“Cross Talk”的效果。这也大大增加了大家针对不同靶点的药物进行联合研究的兴趣。

    拉帕替尼是针对EGFR/ HER2的双靶点药物, 拉帕替尼联合来曲唑后，显示出对部分HER2阴性乳腺癌患者似乎有效。这项研究显示，在HER2阴性、 ER表达处于最低四分位（H评分＜160）的207例患者中，拉帕替尼治疗使中位PFS显著改善（13.6个月对6.6个月，P＜0.005）。这是一个令人感兴趣的结果。我们需要进一步验证这个结果是否可以复制，我们也需要进一步明确这部分患者的分子标志物特征。同时我们也需要开展基础研究，去理解该结果的可能机制。

    关注生活质量

    拉帕替尼联合来曲唑生活质量等于单药来曲唑治疗

    根据EGF 30008研究此前公布的结果，对于HR阳性、HER2阳性的转移性乳腺癌患者，采用拉帕替尼联合来曲唑作为一线治疗，其PFS显著长于来曲唑加安慰剂治疗（8.2个月对3.0个月，P=0.019）。今年的ASCO年会公布的最新数据表明，拉帕替尼一线治疗对这部分患者的生活质量（QOL）不会产生不利影响。

    该研究共纳入1286例患者，其中219例为HER2阳性（拉帕替尼组111例，来曲唑组108例）。为了明确治疗对患者QOL的影响，研究者采用癌症治疗功能评价-乳腺癌（FACT-B）总量表、癌症治疗功能评价通用量表（FACT-G）、试验转归指数（TOI）评分进行评价，所有指标评分越高表示QOL越好。

    结果显示，在研究期间，两组患者的亚指标和总QOL评分的平均改变均普遍较稳定。在拉帕替尼组和来曲唑组之间，无论采用FACT-B（34%对34%，P＞0.99）、FACT-G（38%对33%，P=0.54）还是TOI（34%对33%，P＞0.99）评价，QOL缓解者（QOL评分有最小重要改变者）比例均无显著差异。

    可见，对HR阳性、HER2阳性的转移性乳腺癌患者，拉帕替尼联合来曲唑治疗在保证生活质量的同时，与来曲唑单独治疗相比能显著延长PFS，从而可推迟化疗，也使与之相伴的毒副作用更晚出现。

    拉帕替尼联合紫杉醇有效提高患者的生活质量

    上述数据支持拉帕替尼联合内分泌治疗，本届年会上另一项研究结果则表明，拉帕替尼联合化疗一线治疗较单纯化疗而言可以改善HER2阳性患者的生活质量。

    这项多中心随机双盲对照Ⅲ期研究比较了拉帕替尼联合紫杉醇、紫杉醇单药一线治疗的疗效。此前在HER2阳性患者中进行的亚组分析显示，拉帕替尼联合紫杉醇治疗显著延长了至进展时间。此次公布的是关于HER2过表达的意向治疗人群亚组QOL分析结果。

    研究者采用FACT-B、TOI以及乳腺癌亚指标（BCS）评价患者QOL。所有579例患者中，有86例为HER2阳性，其中85例至少完成了一次FACT-B评价（联合组48例，紫杉醇组37例）。经过1年时间，联合组FACT-B评分与基线相比保持稳定（P=0.99），而紫杉醇组则显著降低（P=0.01）。无论采用FACT-B（P=0.05）、TOI（P=0.03）还是BCS（P=0.01）评价，两组间均存在显著差异。

    点评

    乳腺癌从发现到死亡是个相对较长的过程，很多乳腺癌患者如果发现及时、治疗得当的话，可长期生存。所以，乳腺癌治疗关注患者的生活质量显得尤为重要。从上述两项研究我们可以看出，拉帕替尼联合来曲唑对患者的生活质量没有特别影响。这个双口服的组合显示出良好的耐受性。拉帕替尼联合紫杉醇还可以提高单药紫杉醇治疗患者的生活质量。未来乳腺癌治疗药物的选择，不但需要关注疗效，而且要重视安全性和患者生活质量。