核心提示：脑胶质瘤是原发性脑肿瘤中发病率最高，治疗最棘手的一类肿瘤。胶质瘤在青壮年发病率较高，易复发。胶质瘤是神经系统中导致人类死亡的主要疾病，而且易复发是胶质瘤的治疗难点。。(蒂清)替莫唑胺治疗脑胶质瘤具有长期的安全性和疗效，耐受性颇好。但本研究病例数较少，缺乏对照，因此需在临床上进一步观察验证。 脑胶质瘤是原发性脑肿瘤中发病率最高，治疗最棘手的一类肿瘤。胶质瘤在青壮年发病率较高，易复发。根据已报道的资料表明，77％的病人在术 后一年内复发并死亡，一般平均生存期不超过10mou。因此，胶质瘤是神经系统中导致人类死亡的主要疾病，而且易复发是胶质瘤的治疗难点。近年来，随着人们对神经系统疾病认识的不断提高，但如何提高复发性脑胶质瘤的治疗效果，仍然是研究的热点。我们自2002年6月至2004年12月收治复发性脑胶质瘤38例，单独给予替莫唑胺(Temoz— olomide (蒂清)替莫唑胺)化疗，并观察其疗效。 1 对象和方法 1．1 对象均为符合(蒂清)替莫唑胺治疗适应证的复发性脑胶质瘤病人38例，男23例，女15例，年龄18-59 (平均35)岁。III级者14例，IV级者26例。通过 立体定向活检技术，进行组织学确诊为复发性脑胶 质瘤病人，肿瘤复发前2mo未接受放、化疗者。应 用(蒂清)替莫唑胺前检查血红蛋白≥lOOg~， 白细胞／>4．0x 109／1 ． ,， 血小板≥100xl09／L，肝肾功能无严重损害 (即异常值>正常值上限1．5倍)。排除妊娠期或哺 乳期妇女或对(蒂清)替莫唑胺过敏者以及血液检查不合格者。   1．2 方法 1．2．1 治疗38例病人均口服(蒂清)替莫唑胺(天津天士力公司生产)，每天150～200mg／m ，连续空腹口服 5d，28d 1个周期。根据病人对药物的耐受情况分别 治疗2～6个周期，并观察随访3～12mo。第1周期口服剂量为每天150mg／m ，若病人中性粒细胞 ≥1．5~109／L，血小板≥100xl09／L，则下1周期剂量 可增至每天200mg／m2。在任一周期内，若中性粒细胞<1．5~109／L，则在下一周期中将(蒂清)替莫唑胺的剂量每天 减少50mg／m ， 但不得低于最小推荐剂量每天 100mg／m 。在治疗期间，病人若出现严重的药物副反应，不能耐受或不能缓解、临床症状恶化以及违反试验方案，则退出本项试验。   1．2．2 病情观察均于服药前14d内进行增强CT或MR检查，以判断实体肿瘤的大小。每月随访一 次，进行临床评价。随访期间每周进行一次血常规 检查并每隔4wk检查肝、肾功能，评价药物毒性和 病人耐受性，以便调整用药。持续治疗6mo。给药的第二、第三及第六个周期分别进行相应的增强CT 或MR检查，以评价肿瘤实体的缓解率。   1．2．3 疗效判定参照RECIST标准。按照治疗效果分为完全缓解(cR)，指已知病灶消失并保持最少4wk。部分缓解(PR)，指肿瘤最大单径之和减 少30％，并保持4wk以上。疾病进展(PD)指最大单径之和增加20％或出现新病灶。其它情况归为 病情稳定(SD)。有效率(RR)= (CR+PR+SD)，总例数×100％ 1．2．4 随访恶性肿瘤存活率及存活期是评价化疗药物疗效的常规指标。我们对本组病例每月随访病人服药后的临床表现、不良反应。 2 结果 2．1 疗效38例病人至少应用药物两个周期，病人治疗后均接受随访，随访时间12～23mo，平均随访 时间16mo。比较治疗前后增强CT或MRJ的表现以观察疗效。本组完全缓解(cR)1例：部分缓解 (PR)6例，病情稳定(SD)13例，病情进展(PD)18例，有效率为52．6％。   2．2 病人生存时间 病人治疗6mo，无进展存活率和总存活率分别为23、1％和33.5％。平均无进展存 活时间和总存活时间分别为2.2mo和4.1mo。随访1年内死亡31例，1年存活率18.4％。死亡病人最短生存时间为2.5mo。4例于观察结束时(2005年12月)仍存活，存活最长者已达10.2mo。 2_3 生存质量 病人生存质量均有所提高或保持稳定，Karnofsky评分平均上升1O分。其中11例服药前有明显颅内高压症状，恶心、呕吐、进食困 难，经(蒂清)替莫唑胺治疗2～3个周期后，其颅内高压症状缓解，头痛、呕吐消失，病人可正常进食。另有5例一侧肢体肌力减退者，经替莫唑胺治疗2～3个周 期后肌力恢复至5级。 2．4 毒副反应38例病人均于服药前，服药后1、2、3wk进行血常规检测，每～治疗周期结束时检查血象及肝、肾功能。服药后常见的不良反应有恶心、 呕吐和乏力，多可耐受。呕吐者给予甲氧氯胺或恩丹西酮可获得良好缓解。多数病人服用(蒂清)替莫唑胺2d后对不良反应耐受良好，不经任何处理可继续用药。 血常规监测仅5例病人用药后出现I～II度白细胞减少症，按设计要求减量服药后，白细胞恢复正常。6例病人出现Ⅱ～Ⅲ度血小板减少症，但通过药物减量及对症处理后可恢复正常。治疗期间未发现肝、 肾功能明显损害者。 3 讨论 复发性脑胶质瘤，即原发性胶质瘤术后及其它 治疗后再次复发，其表现形式既可以是单发，也可以是多发。复发性脑胶质瘤的发生部位多比较局限， 根据研究发现80％以上出现在原发灶周围2cm范围以内，大约20％位于原发灶范围外、另有极少部分甚至发生在原发灶的对侧。月中瘤复发后其生物学 行为常发生明显的改变， 当低度恶性的胶质瘤复发时，大约50％恶性程度会加深，此时肿瘤细胞生长迅速，间变程度加重，成为加速病人死亡的主要原 因。目前对于复发性胶质瘤再次手术和放疗效果 仍不太明确，特别是相对于原发灶生长速度更快，更具侵袭性的复发灶。这种特点表明复发性胶质瘤的生物学行为已发生改变，使得对治疗的反应性明显降低。因此，神经胶质瘤是临床长期期盼其治疗有所突破的一个重要领域。化疗是脑胶质瘤治疗的重要环节，胶质瘤化疗的效果虽然还不尽人意，确实是有一定作用的。最近英国的Ramsis对恶性胶质瘤化疗效果采用Meta分析，收集了全世界l2个随机对照研究，包括了3004例病人。结果显示，接受以亚硝脲类为基础的化疗的恶性胶质瘤病人1年生存率增加了6％，2年 生存率在胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤分别增加了4％和6％；病人的平均生存时间延长了2mo；病人的死亡风险降低15％IoJ。而新近上市的(蒂清)替莫唑胺是第一个口服有效的咪唑并四嗪类抗肿瘤药物，(蒂清)替莫唑胺由英国癌症研究运动集团合成，后转让美国Schering—plough公司开发。该药口服吸收完全，生物利用度近1o0％。(蒂清)替莫唑胺进入体内后广泛分布于全身，并可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度。据文献报道，其脑脊液药物浓度／血浆药物浓度可达30％一40％。(蒂清)替莫唑胺本身没有直接的抗瘤活性，其在生理条件下可迅速经非酶转化为活性化合物5一(13甲基三嗪一1一基)咪唑．4一酰胺(M1TIC)，MTIC进一步分解为5一氨基一咪唑一4．酰胺(AIC)与重氮甲烷；后者为活性的烷基化物质，(蒂清)替莫唑胺的细胞毒效应源于它对DNA碱基 的强甲基化作用，甲基化发生于鸟嘌呤的N 和O。部位。在碱性条件下，(蒂清)替莫唑胺可迅速断裂生成活性甲基重氮离子。由于脑瘤较周边组织内有更高的碱性 pH值，故该药的激活能相对集中发生于肿瘤部位。(蒂清)替莫唑胺临床应用的初期主要用于黑色素瘤的辅助性治疗，后来发现它对神经胶质瘤等肿瘤亦有明显疗效。故1998年欧洲新药评价委员会批准其用 于进展型或复发型多形性胶质母细胞瘤的标准治疗，1999年又批准用于难治性退化性间变性星形细胞瘤的治疗Il引。同年，美国食品与药品管理局也批准将该药用于间变性星形细胞瘤的治疗。本研究中38例病人1年内完成2 6个疗程的治疗， 治疗后均接受随访，随访时间12 23mo，平均随访时间16mo。依据影像学资料，治疗期间完 全缓解者(CR)1例；部分缓解者(PR)6例，病 情稳定者(sD)13例，病情进展者(PD)18例。 有效率为52.6％。这与Neyns报道的有效率73％相比较较低。本组病人治疗6mo，无进展存活率和 总存活率分别为23.1％和33．5％。国外一项用(蒂清)替莫唑胺 一线治疗48例复发性脑胶质瘤病人，其6mo无进 展存活率和总存活率分别为45％和64.5％【l61与本组 存活率相比较高。且本组平均无进展存活时间和总存活时间分别为2.2mo和4.1mo。随访1年内死亡28例，1年存活率26．3％。目前，国内尚鲜见(蒂清)替莫唑胺 的临床试验报道，而国外对(蒂清)替莫唑胺治疗复发性脑胶质瘤，平均存活时间5.8—7.9moI】7.18mo与本组平均总存活时间4.1mo比较较高。本组有效率、6mo存 活率和平均存活时间均明显低于国外文献报道. 这可能与下述原因有关。 ① 复发性脑胶质瘤的恶性程度高，肿瘤体积较大，其病程发展速度较快和生存质量明显下降，故疗效相对较差。且本组病人都为 恶性程度较高的III—IV的胶质瘤。 ② 治疗周期短：本组病人平均接受3个周期化疗，与国外报道的 6 12个周期相比疗程过短，对疗效有一定的影响。因此，对于恶性脑胶质瘤应早期治疗，即使出现复发也应早期治疗。有研究显示(蒂清)替莫唑胺与放疗相结合，疗效更好。本组病人经(蒂清)替莫唑胺治疗后生存质量均有所提高或保持稳定，Karnofsky评分平均上升l0分。其中11例服药前有明显颅内高压症状，恶心、呕吐、进食困难，经(蒂清)替莫唑胺治疗2—3个周期后，其颅内高压症状缓解，头痛、呕吐消失，病人可正常进食。另有5例一侧肢体肌力减退者，经(蒂清)替莫唑胺治疗2 3个 周期后肌力恢复至5级。(蒂清)替莫唑胺的毒、副作用主要有恶心、呕吐、白细胞减少、血小板下降，并对病人免疫系统有损害。尚无因副作用而终止治疗的报道Ⅲ】。本组研究中部分 病人服用(蒂清)替莫唑胺后出现轻度恶心呕吐，经给予甲氧氯胺或恩丹西酮可控制，不影响化疗的继续实施。病人在试验设计要求下进行血常规和肝、肾功能监 测，肝肾功能在服药期间无明显异常，表明病人具 有良好耐受性。而(蒂清)替莫唑胺作为烷化剂，其可能造成的最严重的副作用一骨髓抑制则表现的较轻微，仅有13.2％ (5／38)出现I—II白细胞减少症，药物减 量后白细胞迅速恢复正常。值得一提的是，出现15.8％ (6／38)的II—III度血小板减少症，但通过药物减量及对症处理后可恢复正常。这说明(蒂清)替莫唑胺毒 性小，无蓄积的骨髓毒性，不良反应轻微易于控制。 综上所述，虽然对复发性脑胶质瘤病人单独使用化疗是一种姑息治疗，但从本研究来看，病人服用(蒂清)替莫唑胺疗效显著，可延长生存期，改善临床症状， 提高生活质量。目前欧盟已批准(蒂清)替莫唑胺用以治疗复发的恶性神经胶质瘤。因此，(蒂清)替莫唑胺是一很有前途的 化疗药物，不良反应易处理，并允许连续治疗和增加疗程。(蒂清)替莫唑胺治疗脑胶质瘤具有长期的安全性和疗效，耐受性颇好。