何为肠促胰素？
肠促胰素是一类肠源性激素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等。早在1979年，学者就对肠促胰素进行了定义，指出其为肠源性激素，在营养物特别是碳水化合物的刺激下释放入血，促进胰岛素分泌，调节血糖。
肠促胰素效应
1986年诺克（Nauck）等的研究显示，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显强于静脉注射葡萄糖，这被称为“肠促胰素效应”，即进食引起肠促胰素分泌，进而刺激胰岛素分泌，降低血糖。而且肠促胰素降低血糖具有葡萄糖浓度依赖性，在血糖水平降至正常时，肠促胰素不再刺激胰岛素释放，血糖水平也不会进一步下降，从而不引起低血糖。
GLP-1与GIP
作为重要的肠促胰素，由胃肠道L细胞生成的GLP-1和由K细胞生成的GIP都具有葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌的作用，但在健康人和2型糖尿病患者中进行的研究均提示，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用明显强于GIP。而且，GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感，从而减轻体重的作用，对胰高血糖素（glucagon）的分泌也有葡萄糖浓度依赖性抑制作用，GIP则在以上各方面均无明显作用。
GLP-1有何作用？
GLP-1的多效性已为大量研究证实，它不仅可增加胰岛素分泌，保护β细胞，还可作用于α细胞，减少胰高血糖素分泌，而且可作用于肝脏、肌肉、胃、中枢、血管、心脏等，发挥多重效应（图1）。
直接作用于β细胞，维持血糖稳定
GLP-1的降糖效应来自几方面：一是对β细胞的直接作用，可以葡萄糖浓度依赖地促进胰岛素分泌，增加胰岛素合成，而且能减少β细胞凋亡并促进其增殖，从而增加β细胞量；二是作用于α细胞，葡萄糖浓度依赖性地减少胰高血糖素的分泌；三是作用于脂肪、肌肉组织和肝脏，增加葡萄糖摄取，减少肝糖输出，从而使胰岛素更好地发挥降糖作用；另外GLP-1对食欲有抑制作用，可减少进食量，间接降低血糖。其中，GLP-1对β细胞的直接保护作用备受关注，因其为延缓糖尿病进展提供了可能性。
β细胞功能进行性减退是糖尿病进行性恶化的始动原。在常用的口服降糖药中，虽有些可通过改善糖脂毒性来间接发挥β细胞保护作用（如二甲双胍），但仍难以逆转糖尿病的进展。单独使用任何一种口服降糖药，甚至胰岛素，都难以长期稳定控制血糖。而GLP-1的直接β细胞保护作用似乎有独特性，可能通过直接减少β细胞凋亡，促进β细胞再生，发挥延缓疾病进展的作用。
通过中枢与外周减轻体重
GLP-1可作用于中枢的食欲控制系统，增加饱食感，还可延缓胃排空速度，避免过多进食。对于肥胖人群，这无疑是一个好消息。
肥胖是糖尿病、心脑血管疾病的独立危险因素，降糖治疗也可能导致体重增加。GLP-1减轻体重的作用对超重或肥胖的糖尿病患者可谓一举两得，既可控制血糖，又可控制体重等危险因素，甚至可能进一步改善长期转归，如降低心脑血管并发症，减少死亡。
对心血管的可能益处
研究提示，GLP-1还可作用于心脏，增加心输出量，保护心功能，作用于血管，改善内皮细胞功能。而且临床试验也证实了其显著降低收缩压。虽然这些益处还有待进一步研究的证实，但至少让人们看到了GLP-1对人体的重要性，也让人们在对GLP-1的不断了解中，进一步加深了对糖尿病疾病特点的认识和理解。
在2型糖尿病中，GLP-1有何变化？
肠促胰素效应减弱
与正常对照相比，2型糖尿病患者在口服和静脉葡萄糖刺激下的胰岛素分泌差值显著减少，即肠促胰素效应明显减弱，其主要原因是肠促胰素分泌减少。
糖尿病前期GLP-1已减少
即使是糖耐量受损（IGT）患者，血浆GLP-1浓度也低于糖耐量正常（NGT）者（图2），提示GLP-1浓度在2型糖尿病的发生发展中也呈进行性降低趋势。
图1 GLP-1作用于多种组织，发挥降糖、减重甚至心脏保护作用
图2 从NGT至IGT、2型糖尿病，血浆GLP-
图3 GLP-1呈葡萄糖浓度依赖性升高胰岛素、降低胰高血糖素、降低血糖
改变2型糖尿病，GLP-1带来了什么？
葡萄糖浓度依赖性降糖
GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖特性。Nauck等在血糖控制不佳的2型糖尿病患者中进行了一项研究，在血糖较高的情况下给患者输注GLP-1，可以观察到相应的胰岛素分泌增加、胰高血糖素分泌减少，患者血糖水平降低。而当患者血糖降至5 mmol/L左右时，即使持续输注GLP-1，血糖水平的下降也不明显，且胰岛素分泌相应减少，胰高血糖素水平升高，从而维持血糖在正常水平，不致发生低血糖（图3）。
这种葡萄糖浓度依赖性降糖的特性，对患者而言意味着良好血糖控制的同时，低血糖发生风险非常低，不需要通过监测血糖来预防低血糖的发生。对此本届ADA会议上也有学者报告，即使在重症监护室中，因重症或手术、创伤造成血糖波动非常大，不易平稳控制的患者接受GLP-1治疗也有很好的疗效和安全性。
保护β细胞，为延缓疾病进展带来希望
多项研究已证实GLP-1可以改善β细胞对葡萄糖的敏感性及其分泌功能，同时促进β细胞的增殖和分化，减少其凋亡，并促进β细胞再生和修复，从而增加β细胞的量。这些保护β细胞量的功能对2型糖尿病的治疗有重要意义。也正是由于这一作用特点，此类药物在延缓糖尿病进展方面有着很大潜力。
降糖之外具多效性，同时应对多种问题
GLP-1不仅可保护β细胞，降低血糖，还可作用于其他部位产生降糖外效应，如减轻体重，甚至可能发挥降脂、降压作用，对心血管系统也有保护作用。由此可见，GLP-1在降糖同时干预多种危险因素，从而改善患者远期转归。当然，还有更多GLP-1对2型糖尿病的作用在探索中。
总之，天然人GLP-1的多效性，如保护β细胞、平稳降糖、减轻体重等，在近年的研究中不断被证实，为其在2型糖尿病中的应用奠定了基础。随着以GLP-1为基础的药物（如GLP-1类似物）的开发成功，较好地解决了天然人GLP-1半衰期过短的问题，实现了GLP-1的临床应用。但是，GLP-1类似物作为全新的治疗手段，还有很多问题有待认识和解决，需要我们在临床工作中去探索这些新领域并积累临床资料。