Jardiance(empagliflozin 中文药名：恩格列净)口服片在2014年又获美国FDA批准治疗2型糖尿病的新药上市 FDA的药品评价和研究中心的药物评价II室主任Curtis J. Rosebraugh, M.D., M.P.H.说：“Jardiance为有2型糖尿病患者医护提供另外治疗选择，”“它可单独使用或添加至存在治疗方案在糖尿病总处理中控制血糖水平。” 批准日期：2014年8月1日；公司: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司 JARDIANCE® (empagliflozin)片，为口服使用 美国初次批准：2014 适应证和用途 JARDIANCE是一种钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂适用为在2型糖尿病成年中对饮食和锻炼改善血糖控制一种辅助(1.1) 使用限制： 不为1型糖尿病或糖尿病酸中毒治疗。(1.1) 剂量和给药方法 ⑴JARDIANCE的推荐剂量是10mg每天1次，在早晨用，有或无食物 (2.1) ⑵剂量可增加至25mg每天1次(2.1) ⑶肾功能JARDIANCE开始前评估。如eGFR低于45mL/min/1.73m2不要开始ARDIANCE (2.2) ⑷如eGFR下降持续低于45 mL/min/1.73m2 终止JARDIANCE (2.2) 剂型和规格 片: 10mg，25mg (3) 禁忌证 对JARDIANCE严重超敏性反应病史。(4) 严重肾受损，肾病终末期，或透析 (4) 警告和注意事项 ⑴低血压: JARDIANCE开始前评估和在有肾受损患者，老年人，有低收缩压患者，和用利尿剂患者纠正容积状态。治疗期间监视体征和症状。(5.1) ⑵肾功能受损：治疗期间监视肾功能。建议eGFR低于60 mL/min/1.73 m2患者中更频监视。(5.2). ⑶低血糖: 当开始JARDIANCE考虑降低胰岛素促泌剂或胰岛素剂量减低低血糖风险。(5.3) ⑷霉菌性生殖感染: 如适当监视和治疗。 (5.4) ⑸尿道感染: 如适当监视和治疗。(5.5) ⑹增加 LDL-C: 如适当监视和治疗。(5.6) ⑺大血管结局: JARDIANCE是一种钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂尚无临床研究确定JARDIANCE一种辅助饮食和锻炼改善血糖控制减低大血管风险的结论性证据。(5.7) 不良反应 最常见不良反应伴随JARDIANCE(5%或更大发生率)是尿道感染和女性霉菌性外阴感染(6.1) 报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司电话1-800-542-6257或1-800-459-9906 TTY，或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 特殊人群中使用 妊娠: 在妊娠妇女中无适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才使用。(8.1) 哺乳母亲: 终止JARDIANCE或终止哺乳。(8.3) 老年患者：与容积不足和肾功能减低相关不良反应发生率较高(5.1，5.2，8.5) 有肾受损患者：减低肾功能相关不良反应发生率较高(2.2，5.2，8.6) 完整处方资料 1 适应证和用途 JARDIANCE是适用为在2型糖尿病成年中一种辅助饮食和锻炼改善血糖控制[见临床研究(14)]。 1.1 使用限制 不建议JARDIANCE为1型糖尿病或为糖尿病酸中毒治疗。 2 剂量和给药方法 2.1 推荐剂量 JARDIANCE的推荐剂量是10 mg每天1次在早晨，有或无食物服用。患者耐受JARDIANCE，剂量可增加至25 mg [见临床研究(14)]。 患者有容量不足，建议开始JARDIANCE前纠正这种情况[见警告和注意事项(5.1)，特殊人群中使用(8.5),和患者咨询资料(17)]。 2.2 有肾受损患者 建议JARDIANCE开始前和其后定期评估肾功能。 在有eGFR低于45 mL/min/1.73 m2患者不应开始JARDIANCE。 在有eGFR大于或等于45 mL/min/1.73 m2患者无需调整剂量。 如eGFR是持续地低于45 mL/min/1.73 m2 JARDIANCE应被终止[见警告和注意事项(5.1，5.2),和特殊人群中使用(8.6)]. 3 剂型和规格 ● JARDIANCE (empagliflozin)10 mg片是浅黄色，圆，双凹和斜角边，薄膜衣片一侧凹陷有“S 10”和另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。 ● JARDIANCE (empagliflozin)25 mg片是浅黄色，椭圆，双凹，薄膜衣片一侧凹陷有“S 25”和另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。 4 禁忌证 ●对JARDIANCE严重超敏性反应病史。 ● 严重肾受损，肾病终末期，或透析[见特殊人群中使用(8.6)]。 5 警告和注意事项 5.1 低血压 JARDIANCE致血管内容积收缩。JARDIANCE开始后可能发生症状性低血压[见不良反应(6.1)]尤其是在有肾受损患者，老年人，在有低收缩压患者，和在用利尿剂患者。JARDIANCE开始前，如指示评估容积收缩和纠正容积状态。开始治疗后监视低血压体征和症状和预计容积收缩临床情况增加监视[见特殊人群中使用(8.5)]。 5.2 肾功能受损 JARDIANCE增加血清肌酐和减低eGFR[见不良反应(6.1)]。老年患者和有中度肾受损患者中用JARDIANCE增加受损肾功能的风险。建议在这些患者中更频监视肾功能[见特殊人群中使用(8.5，8.6)]。开始JARDIANCE前和其后定期应评价肾功能。 5.3 与胰岛素和胰岛素促泌剂同时使用时低血糖 已知胰岛素和胰岛素促泌剂致低血糖。当JARDIANCE与胰岛素促泌剂(如，磺脲类[sulfonylurea])或胰岛素联用时低血糖风险增加[见不良反应(6.1)]。因此，当与JARDIANCE联用时可能需要较低剂量胰岛素促泌剂或胰岛素减低低血糖风险。 5.4 霉菌性生殖感染 JARDIANCE增加霉菌性生殖感染风险[见不良反应(6.1)]。有慢性或复发性霉菌性生殖感染病史患者更可能发生霉菌性生殖感染。如适当时监视和治疗。 5.5 尿道感染 JARDIANCE增加对尿道感染的风险[见不良反应(6.1)。如适当时监视和治疗。 5.6 增加低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 用JARDIANCE可能增加LDL-C发生[见不良反应(6.1)]。如适当时监视和治疗。 5.7 大血管结局 没有临床研究确定用JARDIANCE或任何其他抗糖尿病药物减低大血管风险结论性证据。 6 不良反应 在说明书其他地方描述以下重要不良反应： ● 低血压[见警告和注意事项(5.1)] ● 受损 in肾功能[见警告和注意事项(5.2)] ● 与胰岛素和胰岛素促泌剂同时使用低血糖[见警告和注意事项(5.3)] ● 霉菌性生殖感染[见警告和注意事项(5.4)] ● 尿道感染[见警告和注意事项(5.5)] ● 增加低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)[见警告和注意事项(5.6)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 合并的安慰剂-对照试验评价JARDIANCE 10和25 mg 表1内数据来自合并的四项24-周安慰剂-对照试验和18-周数据来自一项用胰岛素安慰剂-对照试验。在一项试验JARDIANCE被用作单药治疗和四项试验用作添加治疗[见临床研究(14)]。 这些数据反映1976例患者对JARDIANCE的暴露平均暴露时间约23周。患者接受安慰剂 (N=995)，JARDIANCE 10 mg (N=999)，或JARDIANCE 25 mg(N=977)每天1次。人群均数年龄为56岁和3%为老于75岁。大于半数(55%)人群为男性；46%为白种人，50%是亚裔，和3%是黑种人或非洲美国人。在基线时，57%人群有糖尿病5年以上和有均数血红蛋白A1c (HbA1c) 8%。在基线时确定的糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病变(7%)，视网膜病变(8%)，或神经病变(16%)。91%患者基线肾功能为正常或轻度受损和9%患者中度受损(均数eGFR 86.8 mL/min/1.73 m2)。 表1显示伴随JARDIANCE使用常见不良反应(除外低血糖)。在基线时不存在，用JARDIANCE比用安慰剂更常发生和用JARDIANCE 10mg或JARDIANCE 25mg治疗患者发生大于或等于2%不良反应。 对安慰剂，JARDIANCE 10mg，和JARDIANCE 25mg分别报告口渴(包括烦渴)0%，1.7%,和1.5%。 容量不足 JARDIANCE导致渗透性利尿，可能导致血管内容积收缩和容量不足相关不良反应。在五项合并安慰剂-对照临床试验，安慰剂，JARDIANCE 10 mg,和JARDIANCE 25 mg治疗患者分别报道容量不足相关不良反应(如，血压(动态)减低，收缩压减低，脱水，低血压，低血容量，体位性低血压，和晕厥)0.3%，0.5%，和0.3%。 处在容量收缩风险患者中JARDIANCE可能增加低血压风险[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.5，8.6)]。 增加排尿 在合并五项安慰剂-对照临床试验，JARDIANCE比用安慰剂发生更频增加排尿的不良反应(如，尿多，尿频，和夜尿)(见表1)。特别是，安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg治疗患者分别报告0.4%，0.3%,和0.8%夜尿。 肾功能受损 JARDIANCE的使用伴随血清肌酐增加和eGFR减低(见表2)。在基线时有中度肾受损患者有更大平均变化[见警告和注意事项(5.2)和特殊人群中使用(8.5，8.6)]。 低血糖 表3中显示按研究低血糖发生率。当JARDIANCE与胰岛素或磺脲类给予时低血糖发生率增加 [见警告和注意事项(5.3)]。 霉菌性生殖感染 在合并五项安慰剂-对照临床试验中，用JARDIANCE治疗患者与安慰剂比较，霉菌性生殖感染的发生率(如，阴道霉菌感染，阴道感染，生殖道真菌感染，外阴阴道念珠菌病，和外阴炎) 发生增加，随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg患者分别为0.9%，4.1%，和3.7%。由于生殖道感染从研究终止安慰剂-治疗患者发生为0%而或JARDIANCE 10或25 mg治疗患者为0.2%。 女性比男性患者中霉菌性生殖感染更频发生(见表1)。 在用JARDIANCE治疗患者10 mg(较低0.1%)和JARDIANCE 25 mg(0.1%)男性比安慰剂(0%)包茎发生更频。 尿道感染 在合并五项安慰剂-对照临床试验中，用JARDIANCE治疗患者与安慰剂比较尿道感染的发生率(如，尿道感染，症状性菌尿症，和膀胱炎)增加(见表1)。有慢性或复发性尿道感染病史患者更可能经受尿道感染。对安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg由于尿道感染治疗终止率分别为0.1%，0.2%，和0.1%。 在女性患者尿道感染发生更频。女性患者随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg尿道感染发生率分别为16.6%，18.4%，和17.0%。男性患者随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg尿道感染发生率分别为3.2%，3.6%，和4.1%[见警告和注意事项(5.5)和特殊人群中使用(8.5)]。 实验室检验 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加 用JARDIANCE治疗患者观察到剂量-相关低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加。用安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg治疗患者LDL-C增加分别为2.3%，4.6%，和6.5%[见警告和注意事项(5.6)]。跨越治疗组均数基线LDL-C水平范围为90.3至90.6 mg/dL。 红细胞比容增加 在合并四项安慰剂-对照研究，安慰剂中位红细胞比容降低1.3%和JARDIANCE 10 mg增加2.8%和JARDIANCE 25 mg治疗患者增加2.8%。用安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg在治疗结束时，有红细胞比容初始在参比范围的患者有参比范围上限以上分别为0.6%，2.7%，和3.5%。 7 药物相互作用 7.1 利尿剂 Empagliflozin与利尿剂的共同给药导致增加尿容量和空隙频数，可能增强容量不足潜能[见警告和注意事项(5.1)]。 7.2 胰岛素或胰岛素促泌剂 Empagliflozin与胰岛素或胰岛素促泌剂的共同给药增加低血糖风险[见警告和注意事项(5.3)] 7.3 尿糖检验阳性 服用SGLT2抑制剂患者不建议用尿糖检验监视血糖控制，因SGLT2抑制剂增加尿葡萄糖排泄和将导致尿糖检验阳性。用另外方法监视血糖控制。 7.4 干扰与1,5脱水(1,5-AG)测定 不建议用1,5-AG分析监视血糖控制因服用SGLT2抑制剂患者1,5-AG测定评估血糖控制不可靠。用另外方法监视血糖控制。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别 C 在妊娠妇女中没有JARDIANCE的适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用JARDIANCE。 根据来自动物l研究结果，empagliflozin可能影响肾发育和成熟。在大鼠中进行研究，empagliflozin跨越胎盘和到达胎儿组织。妊娠期间，考虑适当另外治疗，尤其是第二和第三三个月期间。在胚胎-胎儿发育研究在大鼠和兔直至300 mg/kg/day，接近最大临床剂量25 mg分别约48-倍和128-倍时，Empagliflozin不是致畸胎。在较高剂量，致母体毒性，在大鼠中在700 mg/kg/day或临床最大剂量25 mg的154倍，在胎儿中肢体骨骼畸形增加。在兔中， empagliflozin的较高剂量在700 mg/kg/day，或最大临床剂量25 mg的139倍时导致母体和胎儿毒性。 在妊娠大鼠围产期发育研究，empagliflozin被给予从妊娠第6天至哺乳第20天(断奶)在剂量至100 mg/kg/day(最大临床剂量25 mg约16倍)无母体毒性。在大于或等于30 mg/kg/day (临床最大剂量25 mg约4倍)观察到子代体重减轻。 8.3 哺乳母亲 不知道JARDIANCE是否排泄在人乳汁。Empagliflozin被分泌在哺乳大鼠乳汁水平达到较高于母体血浆5倍。因为人肾成熟发生在子宫内和当生命头2 年你当可能发生哺乳暴露，对发育人肾中可能有风险。因为许多药物倍排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自JARDIANCE严重不良反应潜能，应作出决策是否终止哺乳或终止JARDIANCE，考虑药物对母亲的重要性。 8.4 儿童使用 尚未确定在18岁以下儿童患者中JARDIANCE 的安全性和有效性。 8.5 老年使用 建议无需根据年龄改变JARDIANCE剂量[见剂量和给药方法(2)]。总共2721例(32%)用empagliflozin治疗患者是65岁和以上，和491例(6%)为75岁和以上。在老年有肾受损患者预计JARDIANCE减低疗效[见特殊人群中使用(8.6)]。75岁和以上患者对安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg容量不足-相关不良反应风险分别增加至2.1%，2.3%，和4.4%。随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，和JARDIANCE 25 mg患者75岁和以上患者尿道感染风险风险分别增加10.5%，15.7%，和15.1%[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。 8.6 肾受损 在一项研究在有轻度和中度肾受损患者评价JARDIANCE的疗效和安全性[见临床研究(14.3)]。在该研究中，195例患者暴露至JARDIANCE有一个eGFR 60和90 mL/min/1.73 m2间，91例患者暴露于JARDIANCE有eGFR 45和60 mL/min/1.73 m2间和97例患者暴露于JARDIANCE有eGFR 30和45 mL/min/1.73 m2间。有恶化肾功能患者中JARDIANCE 25 mg的葡萄糖降低获益减低。有恶化肾功能肾受损的风险[见警告和注意事项(5.2)]，容量不足不良反应和尿道感染-相关不良反应增加。 尚未确定有严重肾受损，有ESRD，或接受透析患者中JARDIANCE的疗效和安全性。这些患者群中预计JARDIANCE没有效[见剂量和给药方法(2.2)，禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1，5.2)]。 8.7 肝受损 有肝受损患者可能使用JARDIANCE[见临床药理学(12.3)]。 10 药物过量 在用JARDIANCE过量事件中，联系美国中毒控制中心。应用通常支持性措施(如，从胃肠道去除未吸收物质，应用临床监视，和开始支持性治疗)取决于患者的临床状态。尚未研究通过血液透析去除empagliflozin。 11 一般描述 JARDIANCE片含empagliflozin，一种口服钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)的活性抑制剂。 Empagliflozin的化学名是 D-Glucitol,1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahydro-3furanyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-，(1S). 其分子式是C23H27ClO7和分子量为450.91。结构式为： Empagliflozin是一种白色至淡黄色，非吸湿性粉末。它极微溶于水，微溶于甲醇，微溶于乙醇和乙腈；溶于50%乙腈/水；和实际上不溶于甲苯。 每片薄膜衣JARDIANCE片含10 mg或25 mg的empagliflozin(游离碱)和以下无活性成分: 一水乳糖，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。此外，膜包衣含以下无活性成分: 羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石，聚乙二醇。和黄色三氧化二铁。 12 临床药理学 12.1 作用机制 钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)是负责从肾小球滤液再吸收葡萄糖返回循环的主要转运蛋白。Empagliflozin是SGLT2的一种抑制剂。通过抑制SGLT2，empagliflozin减低肾滤过葡萄糖的再吸收和降低葡萄糖肾阈值，和因此增加尿葡萄糖排泄。 12.2 药效动力学 尿葡萄糖排泄 在有2型糖尿病患者中，JARDIANCE剂量后尿葡萄糖排泄立即增加和维持4-周治疗期结束时用10 mg empagliflozin平均约64克每天和用25 mg JARDIANCE每天1次78克每天[见临床研究(14)]。 尿容量 在一项5-天研究，empagliflozin 25 mg每天1次治疗，在第1天均数24-小时尿容量从基线增加341 mL和在第5天135 mL。 心脏电生理学 在一项随机化，安慰剂-对照，阳性-对比药，交叉研究，30例健康受试者被给予单次口服剂量JARDIANCE 25 mg，JARDIANCE 200 mg(最大剂量8倍)，莫西沙星[moxifloxacin]，和安慰剂。观察到或25 mg或200 mg empagliflozin时QTc均无增加。 12.3 药代动力学 吸收 在健康志愿者和有2型糖尿病患者研究Empagliflozin药代动力学特征和两人群间未注意到临床相关差别。在口服给药后，在给药后1.5小时达到empagliflozin的血浆峰浓度。其后，血浆浓度与两箱方式下降与一个迅速分别相和一个相对缓慢的末端相。稳态血浆均数AUC和Cmax 分别为1870 nmol•h/L和259 nmol/L，用10 mg empagliflozin每天1次治疗，和用25 mg empagliflozin每天1次治疗分别为4740 nmol•h/L和687 nmol/L。在治疗剂量范围Empagliflozin的全身暴露呈剂量-正比例方式。Empagliflozin的单-剂量和稳态药代动力学参数相似，提示随时间线性药代动力学。 在摄取高脂肪和高热量餐后给予25 mg empagliflozin导致略微较低暴露；与空腹条件比较，AUC减低约16%和Cmax减低约37%。食物对empagliflozin药代动力学观察到影响不考虑有临床上相关和empagliflozin可有或无食物给予。 分布 根据群体药代动力学分析表观稳态分布容积估计为73.8 L。健康受试者口服 [14C]-empagliflozin溶液，红细胞分配约为36.8%和血浆蛋白结合为86.2%。 代谢 在人血浆未检测到empagliflozin的主要代谢物和最丰富代谢物是三个葡萄糖醛酸结合物(2-O-，3-O-，和6-O-葡萄糖醛酸)，各个代谢物的全身暴露是低于总药物相关物质的10%。在体外研究提示empagliflozin在人血浆主要代谢途径是被尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8,和UGT1A9葡萄糖醛酸化。 消除 根据群体药代动力学分析Empagliflozin的表观末端消除半衰期估算为12.4 h和表观口服清除率为10.6 L/h。每天1次给药后，直至22%积蓄，在稳态观察到关于血浆AUC，与empagliflozin半衰期一致。口服给予[14C]-empagliflozin溶液至健康受试者后，约95.6%的药物相关放射性被消除在粪(41.2%)或尿(54.4%)。在粪中药物相关放射性回收大多数是未变化母药和在尿中药物相关放射性约半数是未变化母药。 特殊人群 肾受损 在有轻度(eGFR: 60至低于90 mL/min/1.73 m2)，中度(eGFR: 30至低于60 mL/min/1.73 m2)，和严重(eGFR:低于30 mL/min/1.73 m2)肾受损患者和有肾衰受试者/肾病终末期(ESRD)患者，empagliflozin的AUC与有正常肾功能受试者比较分别增加约18%，20%，66%，和48%。有中度肾受损受试者和肾衰/ESRD与正常肾功能患者比较empagliflozin的血浆峰水平相似。有轻度和严重肾受损受试者当与有正常肾功能受试者比较empagliflozin的血浆峰水平粗略较高20%。群体药代动力学分析显示empagliflozin的表观口服清除率随eGFR减低减低，导致药物暴露增加。但是，在尿中排泄未变化empagliflozin的分量，和尿葡萄糖排泄，随eGFR减低下降。 肝受损 在轻度，中度，和严重肝受损受试者中按照Child-Pugh分类，与有正常肝功能受试者比较empagliflozin的AUC 分别增加约23%，47%，和75%，和Cmax分别约增加4%，23%，和48%。 年龄，体重指数，性别，和种族的影响 根据群体PK分析，年龄，体重指数(BMI)，性别和种族(亚裔比较主要白种人)对Empagliflozin的药代动力学没有临床相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。 儿童 未在儿童患者进行研究Empagliflozin的药代动力学特征研究。 药物相互作用 药物相互作用的体外评估 体外数据提示empagliflozin在人中主要代谢是通过5'-二磷酸葡醛酸转移酶[5'-diphospho-glucuronosyltransferases]UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8，和UGT1A9尿苷的葡萄糖醛酸化。Empagliflozin 不抑制，失活，或诱导CYP450同工酶。Empagliflozin 也不抑制UGT1A1。因此，empagliflozin与同时给予主要CYP450同工酶或UGT1A1的底物药物预期预计无影响。尚未评价UGT诱导的影响(如，被利福平[rifampicin]或任何其他UGT酶诱导剂诱导)对empagliflozin暴露。 Empagliflozin是一种对P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物，但在治疗剂量它不抑制这些流出转运蛋白。根据在体外研究，empagliflozin被认为可能不与P-gp底物药物相互作用。Empagliflozin是人摄取转运蛋白OAT3，OATP1B1的底物，和OATP1B3，但不是OAT1和OCT2的底物。Empagliflozin在临床相关血浆浓度不抑制任何这些人摄取转运蛋白和，因此，预计empagliflozin的同时给药不影响这些摄取转运蛋白底物药物。 在体内评估药物相互作用 根据描述性药代动力学研究结果当与常用处方药品共同给药时建议对JARDIANCE不调整剂量。健康志愿者中有和无甲双胍[metformin]，格列美脲[glimepiride]，吡格列酮[pioglitazone]，西他列汀[sitagliptin]，利拉利汀[linagliptin]，华法林，维拉帕米[verapamil]，雷米普利[ramipril]，辛伐他汀[simvastatin]，氢氯噻嗪[hydrochlorothiazide]，和托拉塞米[torasemide]的同共给药时Empagliflozin药代动力学相似(见图1)。与吉非贝齐[gemfibrozil]，利福平，或丙磺舒[probenecid]共同给药后观察到empagliflozin 总体暴露(AUC)增加是无临床相关。在有正常肾功能受试者，empagliflozin与丙磺舒的共同给药导致尿中排泄的empagliflozin分量减低30%，对24-小时尿葡萄糖排泄无任何影响。不知道这个观察与有肾受损患者相关。 图1各种药品对Empagliflozin的药代动力学的影响以AUC和Cmax几何均数比值的90%可信区间显示[参比线指示100% (80% -125%)]。 当健康志愿者共同给药时，Empagliflozin对二甲双胍，格列美脲，吡格列酮，西他列汀，利拉利汀，华法林，地高辛，雷米普利，辛伐他汀，氢氯噻嗪，托拉塞米，和口服避孕药的药代动力学无临床相关的影响(见图2)。 图2 Empagliflozin对各种药物药代动力学的影响以AUC和Cmax几何均数比值90%可信区间显示[参比线指示100% (80% -125%)] 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 癌发生 在CD-1小鼠和Wistar大鼠中进行2-年研究评价癌发生。在雌性大鼠中给予100，300，或700 mg/kg/day(临床最大剂量25 mg暴露的72倍)Empagliflozin不增加肿瘤发生率。在雄性大鼠中，在700 mg/kg/day或25 mg临床剂量暴露约42倍时肠系膜淋巴结血管瘤显著增加。在雌性小鼠给予100，300,或1000 mg/kg/day (25 mg临床剂量暴露的约62倍)Empagliflozin不增加肿瘤发生率。雄性小鼠中，在1000 mg/kg/day，临床最大剂量25 mg暴露约45倍观察到肾小管腺瘤和癌。 突变发生 在体外Ames细菌致突变试验在有或无代谢激活，在体外L5178Y tk+/-小鼠淋巴瘤细胞试验，和大鼠一项在体内微核试验Empagliflozin不是致突变或致染色体畸变。 生育力受损 在被处理雄性或雌性大鼠直至高剂量700 mg/kg/day (在雄性和雌性分别约为25 mg临床剂量155倍)Empagliflozin对交配，生育力或早期胚胎发育无影响。 14临床研究 JARDIANCE曾作为单药治疗和与二甲双胍，磺脲类，吡格列酮，和胰岛素联用研究。 JARDIANCE也曾在有2型糖尿病与轻度或中度肾受损患者中研究。 在有2型糖尿病患者中，用JARDIANCE治疗与安慰剂比较减低血红蛋白A1c(HbA1c)。JARDIANCE与安慰剂比较对HbA1c的减低观察到跨越亚组包括性别，种族，地理区域，基线BMI和疾病时间。 14.1 单药治疗 总共986例有2型糖尿病患者参加一项双盲，安慰剂-对照研究评价JARDIANCE单药治疗的疗效和安全性。 有控制不佳2型糖尿病治疗-未治疗过患者进入一项开放安慰剂磨合共2周。在磨合期结束时，患者仍然控制不佳和有一个HbA1c 7和10%间被随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，JARDIANCE 25 mg，或一个参比对比药。 在24周时，用JARDIANCE 10 mg或25 mg每天治疗与安慰剂比较提供HbA1c，空腹血浆葡萄糖(FPG)，和体重统计显著减低(p-值<0.0001(见表4和图3)。 图3 在各个时间点(完成者)和在24周校正的均数HbA1c变化(mITT人群)- 末次观察结转LOCF。 在24周时，在患者随机化至10 mg JARDIANCE与安慰剂比较收缩压是统计显著地减低-2.6 mmHg (安慰剂-校正，p-值=0.0231)和随机化至25 mg of JARDIANCE患者-3.4 mmHg(安慰剂-校正，p-值=0.0028)。 14.2 联合治疗 添加在-与二甲双胍联合治疗 总共637例有2型糖尿病患者参加一项双盲，安慰剂-对照研究评价JARDIANCE与二甲双胍联用疗效和安全性。 有2型糖尿病控制不佳患者用二甲双胍每天至少1500 mg进入一项开放2周安慰剂磨合。在磨合期结束时，患者仍然控制不佳和有一个HbA1c 7和10%间被随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，或JARDIANCE 25 mg。 在24周时，用JARDIANCE 10 mg或25 mg每天治疗与安慰剂比较提供HbA1c(p-值<0.0001)，FPG，和体重统计显著减低(见表5)。 在24周时，对JARDIANCE 10 mg与安慰剂比较收缩压 统计显著减低-4.1 mmHg(安慰剂-校正，p-值<0.0001)和对JARDIANCE 25 mg减低-4.8 mmHg (安慰剂-校正，p-值 <0.0001)。 添加至用二甲双胍和磺脲类联合治疗 总共666例2型糖尿病患者参加一项双盲，安慰剂-对照研究评价JARDIANCE与二甲双胍联用加一种磺脲类的疗效和安全性。 有控制不佳2型糖尿病患者用二甲双胍至少1500 mg每天和用一种磺脲类，进入一项2周开放安慰剂磨合。在磨合结束时。患者仍然控制不佳和有一个HbA1c 7%和10%间被随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，或JARDIANCE 25 mg。 用JARDIANCE 10 mg或25 mg每天治疗与安慰剂比较提供HbA1c(p值<0.0001)，FPG，和体重统计显著减低(见表6)。 阳性对照研究比较格列美脲与二甲双胍联用 在一项双盲，格列美脲-对照研究在1545例2型糖尿病尽管二甲双胍治疗血糖控制不足患者中评价JARDIANCE的疗效。 有血糖控制不佳和HbA1c 7%和10%间患者在2-周磨合期后被随机化至格列美脲或JARDIANCE 25 mg。 在52周时，JARDIANCE 25 mg和格列美脲降低HbA1c和FPG(见表7，图4)。JARDIANCE 25 mg和格列美脲间观察到效应大小差别排除预先指定的非劣效性界限0.3%。格列美脲每天剂量均数为2.7 mg和在美国批准的最大剂量为8 mg每天。 图4每个时间点(完成者)和在52周时校正的均数HbA1c变化(mITT人群)-末次观察结转LOCF 在52周时，收缩压从基线校正是均数变化是-3.6 mmHg，与对格列美脲2.2 mmHg比较。治疗组间对收缩压差别是统计显著(p-值 <0.0001)。 添加至与吡格列酮有或无二甲双胍联合治疗 总共498例2型糖尿病患者参加一项双盲，安慰剂-对照研究评价JARDIANCE与吡格列酮，有或无二甲双胍联用的疗效和安全性。 有控制不佳2型糖尿病患者用二甲双胍每天剂量至少1500 mg和吡格列酮剂量每天至少30 mg 被放置至一个开放安慰剂磨合共2周。有血糖控制不佳和HbA1c 7%和10%间患者磨合期后被随机化至安慰剂，JARDIANCE 10 mg，或JARDIANCE 25 mg。 每天用JARDIANCE 10 mg或25 mg治疗与安慰剂比较导致HbA1c(p值<0.0001)，FPG，和体重统计显著减低(见表8)。 添加至与胰岛素有或无二甲双胍和/或磺脲类联用 总共494例2型糖尿病用胰岛素，或胰岛素与口服药物联用控制不佳患者参加至一项双盲，安慰剂-对照研究评价JARDIANCE作为添加治疗至胰岛素超过78周的疗效。 患者 entered a 2-周安慰剂磨合 period on basal 胰岛素 (如，甘精胰岛素[insulin glargine]，地特胰岛素[insulin detemir]，或中性鱼精蛋白锌胰岛素[NPH胰岛素])有或无二甲双胍和/或磺脲类背景治疗。磨合期后，血糖控制不佳患者被随机化至添加JARDIANCE 10 mg，JARDIANCE 25 mg，或安慰剂。纳入前患者被稳定剂量胰岛素维持，磨合期时，和治疗的头18周期间。对剩余的60周，可调整胰岛素。对JARDIANCE 10 mg，25 mg,和安慰剂在基线时均数总体每天胰岛素剂量分别为45 IU，48 IU，和48 IU。 JARDIANCE与胰岛素联合使用(有或无二甲双胍和/或磺脲类)与安慰剂比较在18和78周二种治疗后提供HbA1c和FPG统计显著减低(见表9)。与安慰剂比较JARDIANCE 10 mg或25 mg每天还导致体重统计显著更大百分率减低。 14.3 肾受损 总共738例2型糖尿病和基线eGFR低于90 mL/min/1.73 m2患者参加一项随机化，双盲，安慰剂-对照，在有2型糖尿病和肾受损患者中评价JARDIANCE的疗效和安全性。试验人群包括290例轻度肾受损患者(eGFR 60至低于90 mL/min/1.73 m2)，374中度肾受损患者(eGFR 30至低于60 mL/min/1.73 m2)，和74例严重肾受损(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)。总共194例患者中度肾受损有基线eGFR 30至低于45 mL/min/1.73 m2和180例患者基线eGFR 45至低于60 mL/min/1.73 m2 。 在24周时，JARDIANCE 25 mg相对于安慰剂有轻度至中度肾受损患者HbA1c提供统计显著减低(见表10)。还观察到用JARDIANCE 25 mg在患者有或轻度[-0.7 (95% CI: -0.9，-0.5)]或中度[-0.4 (95% CI: -0.6，-0.3)]肾受损和用JARDIANCE 10 mg 在患者有轻度[-0.5 (95% CI: -0.7，-0.3)]肾受损相对于安慰剂统计显著减低。 JARDIANCE 25 mg减低葡萄糖降低的疗效随在肾功能轻度至中度范围的减低水平。对那些有基线eGFR 60至低于90 mL/min/1.73 m2，45至低于60 mL/min/1.73 m2，和30至低于45 mL/min/1.73 m2在24周时，最小平方均数Hb1Ac变化分别为-0.6%，-0.5%，和-0.2% [见剂量和给药方法(2)和特殊人群中使用(8.6)]。对安慰剂，在24周时对患者有基线eGFR 60至低于90 mL/min/1.73 m2，45至低于60 mL/min/1.73 m2，和30至低于45 mL/min/1.73 m2，最小平方均数HbA1c变化分别为0.1%，-0.1%，和0.2%。 对有严重肾受损患者，在HbA1c和FPG中变化的分析JARDIANCE 25 mg与安慰剂比较显示无可分辨的治疗影响[见剂量和给药方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)]。 16 如何供应/贮存和处置 JARDIANCE片可得到10 mg和25 mg强度规格如下： 10 mg片: 浅黄色，原，双凹和斜角边，薄膜衣片一侧凹陷有“S 10”和另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。 30片瓶(NDC 0597-0152-30) 90片瓶(NDC 0597-0152-90) 纸盒各含3个10片泡罩药板(3 × 10) (NDC 0597-0152-37)，供应机构团体包装. 25 mg片: 浅黄色，椭圆，双凹薄膜衣片，一侧凹陷有“S 25”另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。 30片瓶(NDC 0597-0153-30) 90片瓶(NDC 0597-0153-90) 纸盒各含3个10片泡罩药板(3 × 10) (NDC 0597-0153-37)，供应机构团体包装. 在如美国药典定义的密封良好容器内分发。 贮存 贮存在25°C(77°F);外出允许至15°-30°C (59°-86°F) [见USP控制室温]。 完整使用资料附件：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=faf3dd6a-9cd0-39c2-0d2e-232cb3f67565 Jardiance成全球首个可降低心血管风险的降糖药 近日，FDA已受理降糖药Jardiance(empagliflozin，恩格列净)的补充新药申请(sNDA)，此次申请是基于里程碑意义的EMPA-REG 0UTCOME临床试验中Jardiance降低心血管风险的积极数据。该研究显示，在伴有高风险心血管(CV)事件的2型糖尿病成人患者中，与安慰剂+标准护理相比，Jardiance+标准护理显著降低了患者的心血管风险。 由此，Jardiance成为目前唯一一个在心血管终点试验中被证实可降低心血管风险的降糖药。 糖尿病会增加患者患心脏病、中风等疾病的风险，而心血管并发症发过来也会显著影响糖尿病患者的身体健康及预期寿命。据估计，在全球范围内，大约有50%的2型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起。 因此，糖尿病治疗药物一直都被寄予希望能降低患者出现心血管并发症的风险。 如果获批，Jardiance将成为市面上首个能够减少2型糖尿病患者出现心脏病、中风及心血管疾病风险的降血糖药物。 EMPA-REG OUTCOME临床试验是一项长期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，涉及42个国家超过7000例伴有高风险心血管(CV)事件的2型糖尿病患者。该研究评估了将Jardiance(10mg或25mg，每日一次)添加至标准护理时，相对于安慰剂联合标准护理的疗效和安全性。该研究中的标准护理包括降糖药及心血管药物(包括降压药和降脂药)，主要终点为距离首次发生心血管(CV)死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中的时间。 研究数据表明，在平均3.1年期间，与安慰剂相比，Jardiance治疗使2型糖尿病患者心血管(CV)死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中风险显著降低14%。其中，心血管(CV)死亡风险显著降低38%，非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中风险方面无显著差异。此外，Jardiance治疗也使全因死亡率显著降低32%、心衰住院率显著降低35%。研究中，Jardiance的总体安全性与以往的临床试验一致。 Jardiance属于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂类药物。新兴的SGLT-2抑制剂类药物，已被证实能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。 在美国，Jardiance于2014年8月获FDA批准上市，辅助饮食及锻炼，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。Jardiance不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis)的治疗。