生理性的人胰岛素分泌模式包括基础状态分泌和餐时爆发分泌。1型糖尿病患者二者分泌都缺失，必须依赖胰岛素生存；2型糖尿病的特点是伴随胰岛素抵抗，开始时存在高胰岛素血症，随着病程的延长，胰岛功能逐渐下降，胰岛素补充治疗逐渐转为替代治疗。胰岛素缺乏或相对不足是糖尿病发病的主要环节。如何使外源胰岛素更加接近生理性胰岛素分泌模式，最大限度的避免胰岛素治疗的不利方面，提高糖尿病患者的生活质量，一直是人们关注的焦点。传统的动物和人胰岛素由于自身结构和理化性质的局限，限制了它的应用。随着制备工艺的提高，对糖尿病病理生理过程和发病机制、胰岛素分子结构及理化性质的深入了解，人们逐渐生产出各种胰岛素制剂，并逐渐完善治疗方案，弥补了传统胰岛素的不足。现将各种胰岛素制剂的特点及用法综述如下。
一 胰岛素制剂的种类及其特点
1． 动物胰岛素
自1921年Charles Best和Frederic Banting分离出胰岛素以来，开始了糖尿病治疗的新纪元。人胰岛素为胰腺β-细胞合成和分泌的一种多肽激素，由A链和B链组成, A链含有21个氨基酸残基，B链含有30个氨基酸残基。药用胰岛素多由猪或牛胰腺中提取，含有胰高糖素、胰多肽、胰岛素聚合体、胰岛素原及其中间产物，是胰岛素制剂致敏性和抗原性的主要来源。随着纯化技术的发展，20世纪70年代人们逐步分离出单峰胰岛素和单组分胰岛素，减少了杂质引起的免疫反应，疗效确切且便宜。但动物胰岛素和人胰岛素的分子组成不同，人和猪胰岛素的区别是B链30位氨基酸残基不同，在人是苏氨酸，而在猪是丙氨酸；人和牛胰岛素有三个氨基酸残基的区别。生物活性低。动物胰岛素对人来说，是异种蛋白，具有免疫原性，易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩。
2． 人胰岛素
20世纪70年代末80年代初，人们利用半生物合成技术以及重组DNA技术合成了人胰岛素。与动物胰岛素相比，主要优点是免疫原性显著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎缩发生率低。短效胰岛素以六聚体形式存在，注入皮下后，必须通过体液的不断稀释、解聚作用，使大分子的胰岛素六聚体解聚为单体小分子后才能穿过毛细血管膜上的微小孔隙进入血液。必须在进餐前30分钟皮下注射，才能与人进食后的血糖高峰时间同步，否则，易出现餐后高血糖和下一餐前的低血糖。当注射剂量较大时，可在皮下储存，疗效与持续时间难以预计。中效和长效胰岛素含有不同比例的鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子，可用做基础胰岛素降低空腹血糖和两餐之间的血糖。鱼精蛋白与短效胰岛素结合发生沉淀，注射后必须经过组织中蛋白酶分解作用，才能将胰岛素与鱼精蛋白分离，发挥生物学效应，故它的作用时间较短效胰岛素长。而且注射后形成一峰值，易出现夜间低血糖和空腹高血糖，引起血糖波动。另外其生物利用度在个体间和个体内变异较大。双时相人胰岛素为短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂。由于短效胰岛素吸收较慢以及中效胰岛素存在峰值的原因，双时相人胰岛素治疗只能在一定程度上满足生理性的基础和餐时胰岛素需要。价位适中。
3. 人胰岛素类似物
20世纪90年代，人们利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰，合成了人胰岛素类似物。改变了胰岛素的药代动力学特征，但仍保持其与胰岛素受体结合的能力。
人胰岛素类似物在结构上与人胰岛素存在细小差异，免疫原性低，可模仿正常胰岛素的生理作用，但是价位较高。分述如下：
超短效人胰岛素类似物同短效胰岛素相比，起效快，可餐前即刻注射；高峰时间提前，持续时间短，不易出现下一餐前低血糖，对糖尿病患者来说，降糖效果更佳，使用更方便，依从性更好。正常情况下，应与基础胰岛素联合应用。目前应用于临床的主要有三种。1992年，Lilly公司利用基因重组技术将人胰岛素B28位脯氨酸与B29位的赖氨酸互换，生产出世界上第一个人胰岛素类似物——赖脯胰岛素 (优泌乐，Lispro， humalog)。赖脯胰岛素具有与人胰岛素相似的生物活性，但与锌离子的亲和力较低，在溶液中表现单体胰岛素的理化特性。赖脯胰岛素与人胰岛素相比，能更好地控制血糖，且不增加低血糖危险性[1]。Renner等研究发现[2]，赖脯胰岛素使用方便，更适合在胰岛素泵中使用，有利于长期的血糖控制。此外优泌乐在妊娠糖尿病患者应用的安全性也已被证实。国产商品名为速秀霖。门冬胰岛素(诺和锐，Aspart， Novolog)在本品中人胰岛素B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替，人胰岛素形成六聚体的倾向在门冬胰岛素中被降低，皮下注射后可更快地进入血液循环，门冬胰岛素达到最高血药浓度的平均时间为可溶性人胰岛素的50%，最大血药浓度是可溶性人胰岛素的2倍以上。不同注射部位起效时间相同，保证吸收效果一致。餐前注射诺和锐，可以通过改善内皮功能及特异性控制餐后血糖波动来改善总体血糖水平[3]。2005年FDA已批准诺和锐用于儿童糖尿病的治疗。赖谷胰岛素( Apidra，glulisine)用赖氨酸替代B3位天冬酰氨酸，谷氨酸替代B29位赖氨酸。Raymn等对892例2型糖尿病受试者研究后发现[4]，赖谷胰岛素与人胰岛素相比，能更好地控制餐后血糖，且夜间低血糖发生率低。
长效人胰岛素类似物吸收稳定，恒速释放入血，作用时间长，重复性好，药效学与胰岛素泵相似，可提供稳定的胰岛素浓度，不仅能有效控制空腹血糖，且较少引起血糖波动及夜间低血糖，因而是较理想的基础胰岛素剂型。溶液澄清，用前无需摇匀，便于掌握注射剂量和注射技巧。甘精胰岛素(来得时，Lantus， glargine，国产商品名为长秀霖)是用甘氨酸取代A链21位上的天门冬氨酸，在B链31位和32位增加两个精氨酸，从而使这种胰岛素的等电点从原来的5.4变为6.7，而甘精胰岛素制剂的pH值4.0，当它被注射到pH值为7.4的体液中便会发生沉淀。同时制剂中存在锌离子，能增加胰岛素六聚体的稳定性，六聚体分解的时间延长，造成吸收延迟而且延长，释放缓慢平稳，与胰岛素受体的结合能力与中效胰岛素相似。每天注射一次即可。夜间低血糖少，空腹血糖控制好。本药在手臂、腹部、大腿部皮下注射后的吸收相似，血清胰岛素和血糖水平无明显临床差异。每天同一时间注射（早餐前或睡前），具有相同的疗效[5]。因而具有灵活的注射部位、灵活的注射时间，个体间和个体内的生物利用度变异很小。
Rosenstock等在2型糖尿病患者中进行的一为期28周的临床试验证实[6]，每天睡前一次的甘精胰岛素与每日1或2次的中效胰岛素相比，可达到相同的血糖控制效果，并且低血糖发生率更低，体重增加少。在口服降糖药控制不好的2型糖尿病患者中，加用每天一次的来得时同每天两次预混人胰岛素相比，能更有效地改善血糖控制，减少低血糖的危险，减少胰岛素的用量。甘精胰岛素与胰岛素样生长因子-1受体的亲和力是人胰岛素的6倍，有报道其可能会导致视网膜病变的进展。因溶液为酸性，注射部位可能有些疼痛。地特胰岛素 (诺和平, Detemir, Levemir)于2004年上市，是在人胰岛素B链第29位赖氨酸的ε位，以共价键连接了一个14碳的游离脂肪酸（肉豆蔻酸）侧链，并去掉B链第30位上的苏氨酸残基。为中性可溶性液体，以六聚体形式存在，皮下注射后，稀释和扩散缓慢，跨内皮细胞转运速度下降，以极其缓慢的速度释放进入血液，脂肪酸的一端可与血浆或体液中的白蛋白结合，蛋白结合率为99%，只有与白蛋白分离后的游离胰岛素才能与受体结合发挥作用，其与胰岛素受体的结合延迟，半衰期延长，血浆浓度平稳，峰谷波动小，作用时间长[7-9]。在0.4u/kg的治疗剂量下，作用时间为20小时，需要每天注射1～2次。与白蛋白结合的地特胰岛素分子量较大，不能经肾脏排泄，而进入肝脏也比人胰岛素慢，因此不易经肾脏丢失或经肝脏灭活。Standl 及 De Leeuw 等用地特胰岛素和中效胰岛素在1型糖尿病患者试验发现[10，11]，两组糖化血红蛋白（HbA1c）水平无明显差异，地特胰岛素组低血糖（尤其是夜间低血糖）发生率明显减少。一项对51例1型糖尿病患者进行的随机双盲对照研究显示[12]，地特胰岛素的变异度远较甘精胰岛素和中效胰岛素低，而后两者之间无显著差异。胰岛素浓度曲线较中效胰岛素低平，峰值较中效胰岛素小，在体内它的作用只相当于中效胰岛素的25%～30%，所以临床上使用的剂量要比中效胰岛素大1.4～4倍。地特胰岛素注射后可引起与剂量无关的一过性头痛、恶心及皮疹，但症状轻微[13]。目前诺和诺德公司研发中的另一种长效人胰岛素类似物，是在天然人胰岛素B 29位的赖氨酸上连接上石胆酸侧链，使得胰岛素六聚体交联形成更大可溶性分子，其相对分子量达5x106，作用时间更长。
预混人胰岛素类似物 (双时相人胰岛素类似物)因其中的速效胰岛素能提供更快、更高的餐时胰岛素分泌峰，与餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移；速效胰岛素降低餐后血糖后，血药浓度迅速下降，减少下餐前的低血糖；精蛋白结合胰岛素成分则可提供基础胰岛素的补充，有效降低空腹血糖；其餐前立即注射的方式提高了患者就餐的灵活性和治疗的顺应性。赖脯胰岛素和门冬胰岛素均有不同比例的预混制剂（Lilly 公司生产的Humalog Mix25, Humalog Mix50；Novo Nordisk公司生产的NovoMix 30，BIAsp 70等）。Niskanen 等在2型糖尿病患者中进行的试验证实[14]，双时相门冬胰岛素30和双时相赖脯胰岛素25具有相同的安全性。而Hermansen等的试验证实[15]，在2型糖尿病患者中，双时相门冬胰岛素较双时相赖脯胰岛素25和双时相人胰岛素30更能有效地控制餐后血糖。
例如双时相门冬胰岛素（诺和锐®30，NovoMix®30，BIAsp30）含有30%的可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白结晶门冬胰岛素，是首个在中国上市的预混人胰岛素类似物，具有快慢结合的特点。对健康志愿者所做研究显示, 诺和锐®30与双时相人胰岛素30相比生物利用度相似，半衰期相当，但吸收更快,胰岛素峰值水平更高；起效更快,降低血糖的作用更显著；两者基础部分的作用时间相似。在口服降糖药失效的2型糖尿病患者中，和每天一次的甘精胰岛素相比，每天两次的诺和锐®30在达到目标 HbA1c方面更具有优势，特别是在HbA1c >8.5%时[16]。INITIATE研究显示：诺和锐®30在胰岛素初始治疗中具有优势，比甘精胰岛素更有效地控制血糖,采用诺和锐®30治疗的患者终生糖尿病相关并发症的累计发病率有显著地降低，特别是视网膜病变和肾病并发症，更有效地降低了医疗费用[17]。诺和锐®30降低餐后血糖效果更明显,治疗更方便，更灵活，更少的严重和夜间低血糖，更好的模拟人生理性的胰岛素分泌，能为患者提供生理性的胰岛素替代治疗[18]。
二 胰岛素的给药途径
常用的胰岛素给药途径有如下几种，各有其使用指征。当血糖增高明显或需要中和静脉滴注的葡萄糖时，静脉注射或滴注短效胰岛素是最好的选择，可快速达到预期的效果。皮下注射所有胰岛素制剂可作为日常糖尿病患者强化血糖控制的主要手段，但存在注射次数多，患者害怕等原因，顺应性差。胰岛素泵调节血糖更精细更灵活，能够更好的模拟人生理性的胰岛素分泌，只能用于短效胰岛素和超短效人胰岛素类似物，费用较高。可植入的灵巧的多聚体系统皮下胰岛素输入方式正在研制中。非侵入性胰岛素治疗包括使用高压胰岛素流瞬时注射，离子电渗法，低频超声，转铁体，经肺部吸入胰岛素、滴鼻或口服等，其中经肺部吸收的胰岛素与短效胰岛素皮下注射同样有效，目前处于实验阶段，长期的疗效、安全性和副反应有待进一步观察。
三 胰岛素的治疗方案
国际糖尿病联盟（ IDF）2005年全球糖尿病治疗指南指出，对糖尿病患者根据经济情况进行“分层保健”。具体到胰岛素治疗，可按照患者的内生胰岛功能和经济承受能力实行“分级治疗”，使血糖得到更好的控制，生活质量进一步提高。一级：对于经济能力差但又必须依赖胰岛素治疗的患者，动物胰岛素是即经济又能维持其基本生活质量的最佳选择；二级：对于经济状况稍好的患者，人胰岛素及其类似物可以达到更好地控制血糖；三级：对于经济状况好的患者，胰岛素泵或超短效人胰岛素类似物联合超长效人胰岛素类似物治疗可以使血糖精细达标，并减低低血糖的风险。
基础胰岛素替代治疗在强化血糖控制中占有重要地位。对于内生胰岛功能尚可的2型糖尿病患者，在口服降糖药联合生活方式干预失效后，首选口服降糖药加基础胰岛素治疗。长期的甘精胰岛素加口服降糖药治疗可提供持续的血糖控制和患者良好的耐受性，适合2型糖尿病患者的长期管理[19]。 2型糖尿病患者空腹血糖增高，而且其增高量占血糖曲线下面积增加的主要部分。合理应用基础胰岛素可有效降低空腹血糖，使血糖尽快达标。目前心血管并发症是2型糖尿病患者的主要死亡原因， 餐后高血糖与心血管并发症高度相关，控制餐后高血糖有利于降低心血管疾病病死率及减少糖尿病视网膜病变和肾脏病变[20，21]。严格的血糖控制可进一步降低糖尿病并发症的发生，但同时低血糖风险增加。人胰岛素类似物的及时合理地应用，可使血糖控制在尽快达标的同时，降低低血糖风险[22]，而长效与速效人胰岛素类似物的合用可能是皮下注射胰岛素治疗方法中最符合生理性的胰岛素替代疗法。然而有些患者更倾向于采用更简单的治疗方式，每天两次的人预混胰岛素或预混胰岛素类似物使之得以实现。目前诺和诺德公司正在进行比较一天两次和一天三次皮下注射诺和锐®30的用量、疗效和安全性，从理论上讲，一天三次的方案可能因为调节血糖更精细，基础铺垫的更平稳，胰岛素用量更少些，低血糖相对少一些，其实验结果指日可待。Garber等在口服降糖药失效的2型糖尿病患者中，按照达标的要求依次给予一天一次、一天两次和一天三次皮下注射诺和锐®30治疗（The 1-2-3 study ），最终可使多数患者血糖安全达标[23]。对于HbA1c≥ 9%的2型糖尿病患者，诺和锐®30每日两次以上的注射联合二甲双胍治疗可更好地控制血糖[24]。
四 小结
多种胰岛素制剂能满足不同糖尿病患者的个体化治疗。目前提倡1型糖尿病患者尽可能进行胰岛素强化治疗，2型糖尿病患者尽早开始胰岛素治疗，可使血糖得到良好的控制。外源性胰岛素除具有降糖作用外，还有显著的抗炎效果，能改善胰岛素抵抗，保护胰岛B细胞和显著的抗动脉粥样硬化作用。糖尿病控制与并发症试验 ( DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究 ( UKPDS)研究揭示出良好的血糖控制可有效降低糖尿病并发症的发生和发展。人们不断研制和改良胰岛素制剂及给药方式以期更方便实用；更符合生理性胰岛素分泌特点；保留体内胰岛素的生理作用途径（如首先通过肝脏）；血糖控制更好；降低医疗费用；痛苦小，不良反应少，如体重增加、低血糖、浮肿等，从而给患者带来更大的实惠。