三地上市活动中,畅沛研发团队代表辉瑞全球研发中心研究员柯卓生博士、中国疾病预防控制中心控烟办公室姜垣和杨焱研究员、美国辛辛那提大学罗伯特·安瑟耐利博士、北京朝阳医院王辰教授和肖丹博士及香港大学林冰教授分别作了精彩学术报告。特摘要如下,以飨读者。
从理念到药片——伐尼克兰研发故事
吸烟危害众所周知,为什么很多人无法摆脱这一恶习?原因是尼古丁使人成瘾,导致吸烟者多种戒烟尝试往往以失败告终。
尼古丁成瘾的机制
尼古丁成瘾是一种慢性高复发性疾病。吸烟时,尼古丁在10秒钟内即可到达大脑,与中枢神经系统的尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)结合,其中最主要及与尼古丁成瘾直接相关的是中脑腹侧被盖区(VTA)的α4β2 nAChR。该过程导致多巴胺——一种使人产生被奖赏和满足感的物质在伏隔核(nAcc)大量释放。当患者不吸烟时,多巴胺水平降低,患者的满足感消失,并产生心理和生理不适感,促使患者再次摄入尼古丁,形成恶性循环。
戒烟治疗新思路:α4β2 nAChR部分激动剂
传统的尼古丁替代疗法所用产品(口香糖、喷鼻剂、透皮贴片等)试图模拟尼古丁的作用机制,但因尼古丁释放速率和峰值低于烟草,无法满足吸烟者对于尼古丁的渴求,这时吸烟者如果继续吸烟,仍能从烟草中获得满足感,因而疗效并不彻底。
设想一种新药物,它能与尼古丁竞争性结合于相同受体,但对该受体只有部分激动作用,引起减半的受体应答效应,从而使患者体内多巴胺维持于相对较低的水平,避免戒烟过程中因多巴胺水平过低而产生的吸烟渴求和戒断症状。这就是α4β2 nAChR部分激动剂的基本原理。同时,它占据尼古丁结合位点,阻断其作用,从而起到拮抗尼古丁的作用。即使患者同时吸烟,体内多巴胺水平也不可能达到原来高度,因而患者无法获得同样程度的满足感,吸烟欲望下降。这就是伐尼克兰的双重作用(α4β2 nAChR部分激动剂和拮抗剂)机制(图1)。
伐尼克兰研发之路:柳暗花明
1994年,研究者发现一种植物提取物——金雀花碱具有上述部分激动作用。对不同给药条件下大鼠nAcc中多巴胺转换曲线的研究表明,同时给予尼古丁与金雀花碱时,金雀花碱对尼古丁起拮抗作用,使多巴胺转换率降低。
后来,研究者在金雀花碱分子结构中引入一个溴原子,得到的新化合物——溴化金雀花碱活性达到金雀花碱的100倍。
但植物来源的金雀花碱提取困难、价格昂贵,如何实现人工合成?研究者从另一种植物来源化合物——吗啡中得到启发,尝试对金雀花碱分子进行修饰。在合成过程中出现了一种作用更强的中间产物,这就是后来的伐尼克兰。
伐尼克兰用于戒烟的优势
明确的药理作用
细胞水平离子内流试验进一步证实了伐尼克兰对α4β2 nAChR的双重作用。大鼠nAcc中多巴胺转换实验表明,单独给伐尼克兰时多巴胺转换率仅为单独给尼古丁时的34%。更重要的是,当同时给予尼古丁和伐尼克兰时,多巴胺转换率与单独给伐尼克兰时几乎完全一样,表明伐尼克兰阻断了尼古丁的作用。大鼠nAcc中多巴胺释放实验也证实了上述结果(图2)。
极强的受体选择性
伐尼克兰对α4β2 nAChR有极强的选择性,而对其他受体、通道、吸收位点、次级信使分子等的亲合力均极低。(柯卓生 演讲摘要)
伐尼克兰疗效及安全性临床研究回顾
有效的戒烟治疗包括药物治疗和行为治疗。选择安全有效的药物是成功戒烟的关键。
Ⅲ期临床研究显示:伐尼克兰戒烟疗效优于安非他酮和安慰剂
2006年,《美国医学会杂志》(JAMA)发表的两项方案相同、平行、随机对照研究对比了伐尼克兰与安非他酮缓释剂和安慰剂的戒烟疗效。
在12周双盲治疗阶段,患者分别服用伐尼克兰1 mg每日两次、安非他酮缓释剂150 mg每日两次和安慰剂。治疗结束后继续随访40周。首要和次要研究终点分别是9~12周和9~52周的持续戒断率(CAR,定义为每次随访时患者自行报告并经呼出气一氧化碳检测证实不吸烟的患者比例)。
两项研究结果相似,患者9~12周CAR有显著组间差异[第一项研究:伐尼克兰组(n=349)44%、安非他酮组(n=329)30%、安慰剂组(n=344)17%;第二项研究:伐尼克兰组(n=343)44%、安非他酮组(n=340)30%、安慰剂组(n=340)18%]。
研究显示伐尼克兰副作用比较轻微,主要为可致恶心、失眠、异常梦境、便秘、腹胀、呕吐等。
问卷报告提示:伐尼克兰能降低患者的吸烟渴求
上述研究同时调查了伐尼克兰对患者吸烟渴求的影响。患者填报的两份问卷[明尼苏达尼古丁戒断症状评分(MNWS)和吸烟渴求的简单问卷(QSU-Brief)]均显示,与安慰剂相比,伐尼克兰可降低患者的吸烟渴求。
延长期研究表明:伐尼克兰戒烟效果有一定持久性
为研究服用伐尼克兰患者的戒断状态能否维持,研究者为经12周伐尼克兰治疗后成功戒烟的患者继续提供12周伐尼克兰或安慰剂治疗,观察13~24周及13~52周的CAR。
结果表明,在13~24周,伐尼克兰组患者CAR显著高于安慰剂组(70.5%对49.6%,P<0.001);在13~52周,这一优势仍存在(43.6%对36.9%,P=0.02)。
亚洲研究证实:伐尼克兰持续戒断率优于安慰剂
在日本19个中心进行的双盲、安慰剂对照、随机、平行研究评估了不同剂量(0.25 mg,bid;0.5 mg,bid;1 mg,bid)伐尼克兰治疗12周的疗效,以治疗最后4周CAR为主要疗效指标。结果提示伐尼克兰的CAR显著优于安慰剂(3种剂量伐尼克兰的CAR分别为54.7%、55.5%、65.4%,安慰剂为39.5%)。
台湾和韩国的研究设计与日本研究基本一致,患者服用伐尼克兰1 mg每日2次或安慰剂治疗12周,第9~12周的CAR(59.5%对32.3%)也显示了伐尼克兰的治疗优势。(罗伯特·安瑟耐利 演讲摘要)
伐尼克兰戒烟效果之中国经验
在评价伐尼克兰戒烟疗效和安全性的国际多中心、前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究中,中国医师也做出了贡献。首都医科大学附属北京朝阳医院王辰教授介绍了由中国牵头、纳入中国10个中心和泰国及新加坡5个中心共333例患者的研究结果。
研究设计同样是观察伐尼克兰1 mg每日2次连用12周的疗效与安全性,以第9~12周CAR为主要终点。
结果表明,在第9~12周,伐尼克兰的CAR显著高于安慰剂(50.3%对38.2%,P=0.0003,OR=2.31);在第9~24周,这一优势仍然存在(38.2%对25%,P=0.008,OR=1.92)。并且患者对伐尼克兰的耐受性良好,因不良事件而中断治疗的病例数较少。最常见不良事件是恶心,往往为轻中度。
注:使用伐尼克兰的注意事项:
戒烟与潜在精神疾病的精神状态变化相关,有精神病史者应谨慎用药,并密切观察其精神神经症状。如患者出现激越、抑郁情绪、非自身典型的行为改变和自杀意念或自杀行为情形,应立即停止服用伐尼克兰,并联系医护人员。