金标准二甲双胍的历史和传承
 
    第二军医大学附属长海医院邹大进教授首先回顾了二甲双胍50年来的发展历程。1927年，马勒（Muller）等在人体研究中发现，提取自草本植物的山羊豆碱可显著降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖几乎无影响。1957年，斯特恩（Sterne）等在人体研究中初步证实，山羊豆碱经化学改造得到的二甲双胍对糖尿病的血糖控制有效，并具有良好的耐受性。Sterne将二甲双胍命名为“吞噬葡萄糖的物质”（Glucophage，即商品名格华止）。

    1959年，Sterne等对接受胰岛素治疗的2型糖尿病（T2DM）患者使用二甲双胍，发现为控制血糖水平所需的胰岛素用量大大减少，从而开启了T2DM联合治疗的新纪元。

    1961年，兰伯特（Rambert）等的研究进一步显示，血糖控制不佳的T2DM患者接受二甲双胍治疗后，血糖可显著降低，而血糖控制良好者和健康人服用二甲双胍后血糖变化幅度很小。这表明，二甲双胍控制血糖的机制是对抗高血糖而不导致低血糖，同时也验证了二甲双胍具有较好的安全性。

    苯乙双胍曾是另一种广泛应用的双胍类降糖药。与之相比，二甲双胍清除较快且个体差异较小，对氧化磷酸化无影响，极少影响血浆乳酸水平。基于以上安全性差异，苯乙双胍逐渐退出历史舞台，并完全被二甲双胍取代。

    降低肝脏葡萄糖生成是二甲双胍调控血糖的主要机制。通过促进葡萄糖在肝脏的无氧代谢并抑制糖异生，二甲双胍可有效减少肝糖输出，但不影响肝糖原的分解，这一作用在高胰岛素水平下可显著增强。其次，二甲双胍可提高肌肉对葡萄糖的利用率，增强肌肉对葡萄糖的摄取和无氧酵解，但不影响有氧代谢。另外二甲双胍可增加组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，并提高肠道葡萄糖利用。在2000 mg/d的剂量下，二甲双胍还能减少脂肪分解，并增强游离脂肪酸（FFA）的氧化，从而降低FFA水平，但小剂量下无此作用。

    在全球经历了多年的临床检验后，二甲双胍在1995年被美国FDA正式批准用于治疗T2DM。1998年具有里程碑意义的UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）证实，二甲双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。基于UKPDS等循证医学证据，2005-2007年，国际糖尿病联盟（IDF）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、美国糖尿病学会（ADA）等主要国际指南均推荐二甲双胍作为T2DM的一线和基础治疗药物。

    二甲双胍的耐受性在长期的临床实践中也得到了反复检验，其最常见的胃肠道不良反应在1000～2000 mg/d剂量时不明显。在2005年的COSMIC Approach研究（二甲双胍与常规治疗转归比较研究）中，7000余例T2DM患者接受二甲双胍治疗，未见乳酸酸中毒发生。

    美国DPP（糖尿病预防计划）研究和IDPP（印度糖尿病预防计划）研究显示，糖耐量受损（IGT）患者在生活方式干预基础上联用二甲双胍后，发展为T2DM的风险进一步显著降低，二甲双胍因此得到了ADA指南的推荐用于IGT的干预。此外，在与胰岛素抵抗相关的多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝患者的代谢综合征等领域，二甲双胍也在临床研究中显示出良好的疗效。

    可以预见，在21世纪中，历久弥新的二甲双胍必将在T2DM治疗学中继续发挥重要的基础作用，并有望在更多的疾病领域中崭露头角。

    二甲双胍治疗的近期与长期获益
 
    北京大学人民医院纪立农教授在会上对二甲双胍的治疗益处作了全面分析。以循证医学为基础的《中国糖尿病防治指南（2007版）》和ADA/EASD糖尿病管理共识（2008版）均将二甲双胍作为T2DM的一线治疗药物。此外，作为一种核心用药，二甲双胍可与其他各类降糖药进行联合治疗。近年来正在研发或已进入临床的新型降糖药，如二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物等，其临床证据也大多在与二甲双胍联用的基础上获得。

    T2DM的治疗过程有4个关键环节：纠正胰岛素抵抗和分泌不足、全面控制空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）、控制体重以及长期防治并发症。大量临床研究已证实，除不影响胰岛素的分泌外，二甲双胍通过上述各项环节对T2DM进行有效、全面的治疗。

    肝糖产生增加和外周胰岛素抵抗是造成T2DM患者FPG升高的两个根本原因，而餐后肝糖输出未被抑制也是T2DM患者PPG升高的原因之一。二甲双胍可降低肝糖输出并增加外周组织的胰岛素敏感性，从源头上有效降低T2DM患者的FPG水平，也使PPG的“水涨船高”随着FPG的降低而得以回落。此外，二甲双胍有减少肠道内葡萄糖吸收、提高活性GLP-1水平、改善β细胞对葡萄糖的应答等多种降糖机制。通过上述机制，二甲双胍可将糖化血红蛋白（HbA1c）降低1%～2%，是目前降糖作用最强的口服药之一。ADOPT研究（糖尿病终点进展试验）显示，二甲双胍单药治疗可维持血糖达标3.75年。

    中心性肥胖与T2DM的发病和死亡风险密切相关。目前常用降糖药中仅有二甲双胍不会增加体重，在联合胰岛素治疗时，也可有效缓解胰岛素带来的体重增加问题。在ADOPT和RECORD研究（罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究）中，二甲双胍组患者体重较基线减轻，而噻唑烷二酮（TZD）类和磺脲类组患者体重均增加，凸显了二甲双胍对体重的控制作用。

    T2DM是一种心血管代谢疾病，可带来心脑血管、神经、肾脏和视网膜等多个系统和器官的慢性病变。二甲双胍通过缓解氧化应激和炎症、改善内皮功能和血脂谱等多种机制发挥大血管和微血管保护作用。在糖尿病治疗史中具有重要地位的UKPDS研究显示，新诊断的T2DM患者经二甲双胍治疗20年后，糖尿病相关终点事件和死亡分别减少32%和42%，全因死亡和心肌梗死风险分别降低36%和39%，差异均有显著性。在治疗结束后10年，上述获益仍有显著的后续效应。ACCORD研究（控制糖尿病心血管危险行动研究）中患者总体年死亡率明显低于ADVANCE研究（强化降糖和降压对大血管和微血管事件的影响研究），而ACCORD研究中二甲双胍应用率普遍高于ADVANCE研究可能是造成这种差异的原因之一。此外，HOME研究（高胰岛素血症代谢控制研究）表明，二甲双胍联合强化胰岛素治疗可在不增加低血糖发生率和体重的前提下全面控制血糖，同时改善血脂谱和内皮功能。2007年的最新数据显示二甲双胍联合胰岛素可使大血管并发症风险进一步降低39%，表明对已进入胰岛素治疗阶段的长病程T2DM患者，二甲双胍仍是一种有重要价值的基础用药。

    综上所述，在经历了半个世纪的反复检验之后，二甲双胍已经与他汀、阿司匹林等药物一样，成为T2DM治疗不可或缺的起点，并将长期在口服降糖药领域发挥核心作用。

    讨论与总结

    在会议讨论阶段，大会主席与主讲专家对二甲双胍治疗T2DM相关问题进行了精辟的解答，指出肌酐清除率>20 ml/min且无临床缺氧状态的老年患者应用二甲双胍仍较安全，极少发生乳酸酸中毒。剂量方面，在胃肠道可耐受的前提下，建议使用1500～2000 mg/d的二甲双胍治疗，以达到最大降糖效果，同时充分发挥抑制糖基化终末产物生成、降低脂毒性等作用。

    最后，我国内分泌学界的前辈陈家伦教授对二甲双胍的历史贡献给予了高度评价，指出在现代社会生活水平提高、肥胖和糖尿病发病率不断攀升的背景下，二甲双胍的问世顺应了时代的临床需求。具有里程碑意义的UKPDS研究证实，二甲双胍治疗T2DM可将HbA1c显著降低，并足以使心血管事件发生率显著下降，确立了其在T2DM治疗中的基础地位。