【摘要】  　　
目的： 观察二甲双胍及吡格列酮对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗效果。方法： 136例NAFLD患者，随机分为对照组、二甲双胍治疗组、吡格列酮治疗组、联合治疗组。疗程6月，比较各组治疗前后的体重指数（BMD）、腰臀比（WHR）、血压、血脂、肝酶学、肿瘤坏死因子（TNF-α）、空腹血糖（FPG）、空腹血胰岛素（FINS）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。记录症状、体征、肝脏B超和CT表现。结果： 药物治疗组患者的血总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、谷丙转氨酸（AST）、谷草转氨酶（ALT）、r-谷氨酞转移酶（GGT）、HOMA-IR均较治疗前明显改善，TNF-α明显下降（P<0.05），总有效率明显高于对照组（P<0.01）。二甲双胍治疗组与吡格列酮治疗组疗效相近，合并应用二者的疗效显著优于单独应用二甲双胍或吡格列酮治疗的效果。结论： 二甲双胍与吡格列酮均对NAFLD的治疗安全有效，联合用药效果优于单药治疗。

【关键词】  肝疾病； 二甲双胍； 吡格列酮； 非酒精性脂肪性肝病

　　The Therapeutic Effects of Metformin Combined with Pioglitazone to Non-alcoholic Fatty Liver DiseasesLI Guiping, LI Hongwei, PENG Na, LI Xuxian, ZHONG SiganDepartment of Internal Medicine, People's Hospital of Huizhou, Huizhou 516002, Guangdong, China

　　［Abstract］ Objective: To evaluate the therapeutic effects of metformin and pioglitazone to non-alcoholic fatty liver diseases （NAFLD）. Methods: One hundred and thirty-six NAFLD patients were radomly divided into 4 groups: Patients in group A were offered with therapeutic life style advice; patients in group B were treated with metformin; patients in group C treated with pioglitazone; and patients in group D treated with pioglitazone plus metformin. The therapeutic results were compared in 6 months. The evaluating indexes including body mass index （BMI）, waist-to-hip ratio （WHR）, blood pressure, blood lipid, liver enzyme activities, tumor necrosis factor α（TNF-α）, fasting blood glucose （FBG）, fasting blood insulin （FBI）, insulin resistance index （IRI）, clinical symptoms, physical signs, and results of B-ultrasonic examination and CT scanning in liver. Results: In groups of B, C, and D, Levels of TC, TG, AST, ALT, GGT, and IRI were obviously improved than those before the treatment, and TNF-α level markedly decreased （P<0.05）. The total effective rates in these groups were significantly higher than that in group A （P<0.01）. The therapeutic results of groups B and C were similar, and results obtained in group D were more satisfied than those in groups B and C. Conclusions: The treatment of pioglitazone or metformin is safe and effective to NAFLD, and the therapeutic effect of their combination is superior to that of pioglitazone or metformin alone.

　　［Key words］ liver disease; metformin； pioglitazone; nonalcoholic fattyl iverdisease

    非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为西方发达国家慢性肝病的首要肝病，并呈现全球化发病趋势，在我国已成为仅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病［1，2］。NAFLD目前是慢性肝酶升高和隐匿性肝硬化的常见原因，部分肝硬化甚至有发展成肝癌的危险，目前并无理想的治疗方法。动物实验证实二甲双胍和吡格列酮均能显著改善大鼠的NAFLD，但临床应用的疗效不明。2002年1月～2007年7月对一组NAFLD患者使用这2种药物，为进一步的临床应用提供依据。

　　1  对象和方法

　　1.1  研究对象

　　2002年1月～2007年7月，经住院及健康体检确诊为NAFLD的患者136例，分4组各有34例:A组为对照组，B组为二甲双胍治疗组，C组为吡格列酮治疗组，D组为二甲双胍联合比格列酮治疗组。NAFLD的诊断采用2002年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组的《非酒精性脂肪肝诊断标准（草案）》作为标准，凡糖尿病患者、谷草转氨酶（ALT）或（和）谷丙转氨酶（AST）＞100 U/L、体重指数（BMI）≥35、血总胆固醇（TC）≥6.84 mmol/L或血甘油三酯（TG）≥4.54 mmol/L患者不予入选。患者入选前2周未服用或已停用降酶、保肝和降血脂药物，患者完全了解本人疾病的性质、药物特性及NAFLD的相关治疗方法，同意药物治疗者随机分为3个治疗组，不同意用药但愿意定期随访的患者列入对照组。各组组间患者的性别和年龄构成比具有可比性（P>0.05）。

　　1.2  给药方法

　　对所有患者进行NAFLD基本知识教育，给予必要的饮食和运动治疗指导。所有患者均在饮食控制和适当运动的基础上接受相应治疗。A组患者未接受任何药物治疗，仅控制饮食和适度运动治疗; B组患者应用二甲双胍治疗（美国施贵宝公司产品，商品名为格华止），500 mg/次，3次/d口服; C组患者应用吡格列酮治疗（杭州东美制药公司生产，商品名为卡司平），4 mg/次，1次/d口服;D组患者应用二甲双胍（250 mg/次，3次/d） 联合吡格列酮（4 mg/次，1次/d）治疗。所有患者每2个月复查肝功能，6个月时复查肝脏B超或CT。

　　1.3  检测指标

　　分别检测各组患者治疗前后的体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、空腹血糖（FPG）、空腹血胰岛素（FINS）、TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、AST、ALT、r-谷氨酞转移酶（GGT）、肿瘤坏死因子（TNF-α）并计算胰岛素抵抗指数〖HOMA-IR=In〖（FINS×FPG）/22.5〗。空腹血糖应用葡萄糖氧化酶法检测；胰岛素测定应用同批号，采用放射免疫法测定免疫反应胰岛素，批间差异（CV）＜5%；血清TNF-α水平采用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒由BOSTER生物技术有限公司提供，操作严格按试剂盒说明书进行；其他生化指标应用Olympus AU27型全自动生化分析仪检测。

　　1.4  疗效评价

　　根据患者症状、体征、肝脏B超和CT表现、各项生化检查结果综合判断。显效:症状、体征消失，B超检查无脂肪肝表现，CT检查肝脏密度恢复正常，肝脏CT值高于脾脏，生化检查ALT、AST、GGT、TG均恢复正常;有效:症状、体征好转，B超示肝回声轻度散射增强或基本正常，CT检查肝脏CT值仍低于脾脏1～5 Hu，ALT、GGT、TG下降超过治疗前的2/3;无效:症状、体征无好转，B超示肝回声较治疗前无变化或增强，肝脏CT值仍低于脾脏5 Hu以上，ALT、GGT、TG下降未超过治疗前的2/3。

　　1.5  统计学分析

　　定量资料以均数±标准差表示，治疗前后的比较采用t检验，各组间比较采用方差分析，两两比较采用q检验。定性资料采用秩和检验。所有数据均用SASS.11.1统计软件处理。

　　2  结果

　　所有患者均完成研究，无中途退出者。治疗过程中，主要不良反应为B、C、D组有轻度胃肠道不适，各组均无明显肝功能受损及低血糖反应。治疗前后各项指标的比较如表1所示。A、B组患者BMI较治疗前降低，WHR增加但无统计学意义；C组患者BMI较治疗前略有增加，WHR略减；D组患者BMI较治疗前略有下降（P<0.05），WHR略增，但差异无统计学意义。所有药物治疗组患者的收缩压（SBP）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、GGT、HOMA-IR均较治疗前明显改善（P<0.05）。各组舒张压（DBP）变化不明显。A组TNF-α治疗前后变化不明显，其余各组均明显下降（P<0.05）。各组患者均在饮食控制和运动的基础上接受相关治疗，A组显效4例，有效14例，总有效率52.94%；B组显效9例，有效19例，总有效率82.35%;C组显效9例，有效18例，总有效率79.41%;D组显效13例，有效20例，总有效率为97.06%。各组疗效经秩和检验平均秩和依次为50.84、62.13、60.55、48.75，P=0.001 9，组间比较差异有极显著性意义（P<0.01）。其中D组疗效最佳，B、C组疗效相近，接受药物治疗的各组疗效显著好于对照组（P<0.01）。 表1  各组患者治疗前后6个月各项指标比较（略）
                    
　　3  讨论　　

　　NAFLD通常发生于与胰岛素抵抗相关的超重（肥胖）、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱者，是脂质在肝细胞内蓄积过多的临床病理状态，是胰岛素抵抗综合征在肝脏的局部表现，因此通过药物和减轻体重以增加胰岛素敏感性是治疗该病的理论基础［3］。二甲双胍和噻唑烷二酮类药物吡格列酮是两类具有不同作用机制的胰岛素增敏剂，可单用或合用于2型糖尿病患者的治疗，其改善胰岛素抵抗的临床效应及安全性已多方证实［4～7］。二甲双胍属双胍类降糖药物，其主要作用部位在线粒体，刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化、无氧呼吸（产生乳酸），也抑制脂肪生成酶的表达，改善肝脏的胰岛素抵抗。动物实验表明，二甲双胍能逆转肝肿大、脂肪变和转氨酶异常，减轻脂肪肝［8］。一项观察性研究表明，长期服用二甲双胍的患者，依从性好的一组转氨酶下降更明显［9］。吡格列酮为新型胰岛素增敏剂，属噻唑烷二酮类药物。其作用机制为通过减少脂肪细胞游离脂肪酸（FFA）和TNF-α的释放，增加葡萄糖代谢及胰岛素敏感性，达到抑制脂质过氧化和TNF-α的活性作用，并能选择性的将内脏脂肪转移到皮下组织。而二甲双胍通过不同的机制改善机体的胰岛素敏感性，其增加周围组织糖的无氧酵解和抑制肝糖原异生，且主要通过增加胰岛素受体数量及亲和力而改善机体对胰岛素的敏感性，同时二甲双胍的胰岛素致敏作用也可能与其抑制肝内TNF-α的表达有关，对脂质代谢的影响在于降低血TG并抑制小肠胆固醇的生物合成和储存［8］。因为这二种药物不降低非糖尿病患者的血糖水平，其对NAFLD患者的治疗是安全的。研究结果显示，NAFLD患者大多肥胖，体重指数及腰臀比明显高于正常，根据空腹血糖和空腹胰岛素计算的胰岛素抵抗指数显著高于正常，提示此类患者均存在不同程度的胰岛素抵抗，同时这类患者也存在一定程度的血脂紊乱。本组结果显示，应用胰岛素增敏剂二甲双胍或吡格列酮治疗6个月后均明显减轻机体的胰岛素抵抗，血脂及转氨酶水平较治疗前明显好转，使TNF-α释放减少，同时显著降低病人的收缩压水平，二者对NAFLD均有显著的改善作用。研究表明，减重是NAFLD治疗的重要环节，单纯生活方式干预是NAFLD治疗最基本的选择，其有效性从本研究中得到进一步证实，然而单纯生活方式干预治疗有着一定的局限性，体重的反弹常常伴随肝酶学的回升［10］。NAFLD也可发生在无肥胖的个体（约占20%），这些患者也有胰岛素抵抗。而单纯生活方式干预难以作为这部分患者的基础治疗，噻唑烷二酮类药物改善全身包括肝脏的胰岛素敏感性，可能适用于此类患者。吡格列酮作为一种有效的胰岛素增敏剂，体重增加是其不可避免的副作用，而降低体重则是二甲双胍的治疗效应之一［11，12］。因此，为避免治疗过程中体重增加的不良反应，也为观察二甲双胍和吡格列酮在NAFLD治疗中是否具有协同作用，我们观察了一组合并应用二甲双胍和吡格列酮治疗的NAFLD患者。和预期的结果一致，此组患者的体重指数较治疗前略有下降，没有患者因为不良反应退出研究，患者的血脂水平、血转氨酶水平及胰岛素抵抗明显优于单用二甲双胍或吡格列酮的治疗效果（P<0.01）。应用二甲双胍和吡格列酮合并治疗NAFLD的总体有效率亦明显优于单药治疗，说明此二药在NAFLD治疗中具有协同作用。总之，在6个月的临床观察中，确定了二甲双胍和吡格列酮治疗NAFLD的有效性，而且2种药物合并治疗的效果要优于单药治疗。在整个临床观察中，患者未出现严重的肝脏毒性、低血糖反应及其他严重不良反应，患者具有良好的顺应性和耐受性，显示了二甲双胍和吡格列酮单药治疗和合并治疗的安全性。值得临床进一步探讨。  

　　总之，联合二甲双胍和吡格列酮治疗NAFLD对肝酶学和代谢综合征指标的改善优于单药及生活方式治疗，有助于防止肝病的发展。

【参考文献】