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以往认为肝纤维化的发生是不可逆的过程，近三十年来的证据表明，纤维化的发生是高度动态过程，同时具有进展和逆转潜能，肝纤维化甚至早期肝硬化是可逆的。 肝纤维化的可逆性包含逆转和消退两个容易模糊的概念。逆转是指肝脏结构明显改善到接近正常，消退是指肝脏发生与纤维化基质重建有关的改变和纤维化间隔的溶解。 肝纤维化与肝硬化的可逆性 肝纤维化是指肝内细胞外基质（ECM)的产生和降解失平衡而过度沉积，包绕损伤和再生的肝细胞形成不完全到完全性纤维间隔与假小叶。肝硬化是指正常肝脏小叶结构被异常的硬化结节所取代，并发生广泛的纤维化和血管结构改变，其中肝内入支（门静脉和肝动脉）与出支（肝静脉）之间产生肝内血管分流是肝硬化的基本特征。 从纤维化发展到肝硬化并不仅仅是纤维条索的弥漫化和增厚，还涉及正常肝组织及血管结构的严重破坏、实质细胞减少、静脉阻塞性损伤以及肝内血管分流。此外，失代偿期肝硬化还可出现门脉高压、腹水和静脉曲张等病理生理改变，因此肝硬化逆转或消退极为困难。 实验及临床证据 动物模型和临床研究均证实，肝纤维化甚至早期肝硬化可获得显著组织学改善。在四氯化碳（CCl4）诱导肝硬化动物模型中，当损伤因素消失后，已发生的大结节和小结节肝硬化可逐渐消退。源于不同病因的肝病患者经有效治疗也可获得此种改善，有些已获得较高级别的循证依据。如自身免疫性肝病患者经长期免疫抑制剂治疗、遗传性血色病患者经静脉放血治疗、肝豆状核变性（Wilson病）患者经驱铜（青霉胺）治疗可使纤维化和硬化程度减轻；慢性乙肝或丙肝患者经有效抗病毒治疗后可获得纤维化积分的改善，并减少肝硬化失代偿及肝癌的发生。 目前尚缺乏敏感、准确、可常规应用的方法来检测肝内胶原含量的动态变化，这是肝纤维化相关研究的主要障碍。 细胞分子机制 肝纤维化可逆性的细胞分子机制包括以下几个方面： 肝星状细胞凋亡和衰老 肝星状细胞（HSC）是肝纤维化形成过程中的关键细胞和治疗靶细胞。在肝损伤和纤维化发生时，主要由HSC激活和表型分化而来的肌成纤维细胞（MFB)是产生过量ECM的主要来源。研究证实，诱导HSC凋亡和衰老可能对于抗纤维化治疗具有重要意义。 基质金属蛋白酶及其抑制剂 ECM的降解由包含胶原酶在内的基质金属蛋白酶（MMP）介导。在发生纤维化时，降解纤维性基质的胶原酶活性不足，而基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP)-1表达增加。损伤停止及开始恢复后，TIMP-1水平迅速下降，胶原酶活性增加，从而促进纤维溶解和纤维化消退。抑制TIMP-1的表达和活性、增强MMP活性是肝纤维化逆转的重要机制。而肝硬化自发缓解的可能性有限。 NK细胞和巨噬细胞 肝脏富含的自然杀伤（NK）细胞具有与MFB直接作用和诱导其凋亡的功能。通过调节干扰素（IFN）-γ信号，调节NK细胞NKG2D受体或其配体RAE-1和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL)或TRAIL受体的相互作用，可增加NK细胞数目和活性，对纤维化逆转起到促进作用。此外，巨噬细胞也可通过产生MMP，降解ECM，参与纤维化的消退过程。 |