探索对糖尿病前期患者的管理策略。

  1 糖尿病前期 危害谈

  糖尿病前期人群包括空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）或同时存在IFG和IGT者。IFG的诊断标准为空腹血糖5.6~6.9 mmol/L，IGT诊断标准为负荷后2小时血糖7.8~11 mmol/L。据估计，目前全球糖尿病前期患者约有3.14亿，2025年将达到4.18亿。

  糖尿病前期人群虽未达到2型糖尿病的诊断标准，但已存在糖尿病相关危害。研究提示，糖尿病前期患者在短期内进展为2型糖尿病的绝对危险比一般人群高3~10倍，其中部分患者已存在特征性的糖尿病微血管改变，而且也更易合并其他危险因素（如肥胖、血脂异常等）。对于IGT患者，糖尿病年进展率为6%~10%，对于同时存在IFG和IGT的患者，6年糖尿病累计发病率高达65%。而且，在IGT患者中，约有一半符合代谢综合征的诊断[国家胆固醇教育计划（NCEP）诊断标准]。

  大量研究提示，当患者血糖水平低于目前的2型糖尿病诊断标准时，心血管疾病危险与血糖水平仍有很好的线性相关性。而且，流行病学研究（AusDiab研究、弗雷明汉研究）和干预研究（STOP-NIDDM、DREAM研究）显示，与非IFG或IGT患者相比，糖尿病前期患者的心血管危险增加1倍。

  该共识强调，糖尿病前期不但增加糖尿病发生危险，而且增加心血管事件发生危险。糖尿病前期患者的血糖水平越高，进展为糖尿病和发生糖尿病并发症的危险越大。

  2 糖尿病前期 机制论

  已知β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理生理基础，那么IFG和IGT的病理生理机制是否也如此呢？2008年美国糖尿病学会（ADA）班廷（banting）奖获得者德弗罗佐（DeFronzo）教授对此做了很多研究。他指出，IFG和IGT患者同样存在β细胞功能障碍和胰岛素抵抗。

  胰岛素抵抗

  IFG患者主要存在肝脏胰岛素敏感性降低以及中重度的肌肉胰岛素抵抗，而IGT患者主要是肌肉胰岛素抵抗。

  β细胞功能受损

   对于IFG患者，静注葡萄糖后1相胰岛素分泌反应降低，口服葡萄糖后早相胰岛素分泌反应降低，但晚相胰岛素反应降低严重程度不及IGT。IGT患者在静注和口服葡萄糖后，同时存在严重的早相和晚相胰岛素分泌反应降低。

   根据现有研究，β细胞功能减退对糖尿病前期的重要作用不可忽视。该共识也鼓励人们为开发出更特异性的β细胞靶向干预措施而努力：①进一步开发无创的β细胞数量质量分析方法，以及更敏感的评估人类β细胞功能的方法；②开发新的可保存β细胞功能的治疗药物；③进一步开展识别独特基因标志的研究，确定具特异性的β细胞治疗靶点。

     图1 单次注射利拉鲁肽改善β细胞功能
    图2 正常生活状态下研究显示，利拉鲁肽改善β细胞功能
    表 利拉鲁肽的4项临床试验显示其改善β细胞功能的作用

3 糖尿病前期 干预说

   该共识指出，目前糖尿病前期患者的长期转归为，1/3进展为2型糖尿病，1/3仍维持糖尿病前期状态，1/3血糖恢复正常。为了改善患者的远期转归，对糖尿病前期的干预须从多方入手，包括生活方式干预、减轻体重以及针对多种危险因素（血糖、血脂、血压异常）的药物治疗和抗血小板治疗等。

   对于针对血糖的治疗，其治疗目标是使血糖降至正常水平，阻止或延缓糖尿病前期进展为糖尿病，并预防微血管并发症的发生。对于极高危患者，可考虑在生活方式干预基础上使用血糖干预药物。这些高危患者包括同时存在IFG、IGT和（或）代谢综合征的患者，以及高血糖不断恶化，存在心血管疾病、非酒精性脂肪肝或有妊娠糖尿病或多囊卵巢综合征病史的患者。

   GLP-1前景良好

   研究提示，β细胞异常在糖尿病前期进展为糖尿病过程中发挥着重要的推动作用，那么针对此病理生理机制的治疗方式应该前景良好，基于肠促胰素的治疗便是其中之一。该共识指出：“基于肠促胰素的治疗可能最终被证实可有效预防糖尿病，因为动物试验结果显示其可有效维持或改善β细胞的功能以及数量和质量，人体试验也显示其对胰岛素分泌和β细胞功能具有益影响。”

   胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是重要的肠促胰素，GLP-1类似物则是基于肠促胰素治疗的主要药物之一。现有研究已显示，GLP-1类似物可保护β细胞，针对病理生理基础发挥血糖干预作用。

   利拉鲁肽保护β细胞的研究证据

   利拉鲁肽（liraglutide）是新一代GLP-1类似物，现已完成了一系列临床前研究。这些研究在证实其具有良好降糖作用的同时，也显示了其β细胞保护作用。

   动物试验 对糖尿病模型小鼠的研究显示，利拉鲁肽可使胰岛β细胞增殖，其分子机制不仅包括细胞动力学直接作用，而且还包括通过抑制氧化应激和内质网应激改善脂毒性。另一项研究显示，利拉鲁肽可以改善边缘胰岛细胞移植小鼠移植物的移入和功能，使移植48小时后β细胞凋亡减少。

   体外试验 一项对人胰岛细胞的研究显示，利拉鲁肽可抑制白介素1β诱导的β细胞凋亡，诱导人胰岛细胞增殖。

   临床试验 研究显示，单次注射利拉鲁肽可增加胰岛素和C肽分泌，增强β细胞反应性（图1）。另一项对正常生活状态下2型糖尿病患者的研究也显示，利拉鲁肽可显著增强β细胞功能（图2）。而且，Ⅲ期临床研究（LEAD）显示，利拉鲁肽可明显改善2型糖尿病患者的β细胞功能（表）。

   结 语

   总之，糖尿病前期患者已存在胰岛素抵抗和β细胞功能异常，对糖尿病前期的干预有利于改善患者远期转归，GLP-1类似物利拉鲁肽的β细胞保护作用使其很有希望成为糖尿病前期干预药物，期待进一步研究的证实。