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乙肝有哪些免疫调节

2009-10-30 13:18:52  作者:新特药房  来源:中国新特药网  浏览次数:44  文字大小:【】【】【
简介: 人体的免疫系统有如一个复杂的网络系统,各种免疫细胞及其产生的免疫调节分子之间具有互相促进和制约的作用,以维持机体内环境的平衡。免疫调节细胞比例失调或免疫调节分子消长失控常可导致机体免疫功 ...
关键字:乙肝 免疫调节

 人体的免疫系统有如一个复杂的网络系统,各种免疫细胞及其产生的免疫调节分子之间具有互相促进和制约的作用,以维持机体内环境的平衡。免疫调节细胞比例失调或免疫调节分子消长失控常可导致机体免疫功能的紊乱,并可引起疾病。

1细胞免疫调节:辅助性T细胞(TH)和抑制性T细胞(Ts)的主要功能是:病毒抗原首先被巨噬细胞吞人并降解,辅助性T细胞细胞识别巨噬细胞处理过的抗原而被激活。被激活的辅助性T细胞细胞诱导其他细胞表现效应功能,如诱导细胞毒性T细胞(CTL)表现细胞毒效应,诱导K细胞发生ADCC反应,诱导B细胞产生抗体,诱导巨噬细胞表现为迟发性超敏反应。与此同时,辅助性T细胞细胞诱导激活抑制性T细胞细胞,被激活的抑制性T细胞细胞反过来即抑制上述辅助性T细胞细胞的诱导功能或直接抑制效应细胞,从而把辅助性T细胞细胞、细胞毒性T细胞、B细胞和巨噬细胞的功能效应限制在一定范围之内。通过这两个T细胞调节网络的作用.机体既能对抗原发生适当的免疫反应,又能对反应的程度和范围加以适当的控制,以免发生过度的反应而损伤机体。如果机体的辅助性T细胞细胞和B细胞数量或功能有缺陷,T细胞调控网络就失去平衡,就会导致各类型的疾病。
慢性乙型肝炎的进行性肝细胞损害,同时是与抑制性T细胞功能低下有关。推测是因乙型肝炎病毒引起肝细胞代谢的改变,导致血清中免症调节分子异常(免疫渊节分子在肝脏内合成),致循环抑制物的出现,从而使抑制性T细胞功能降低。自身免疫性慢活肝病人,其抑制性T细胞功能低下可能与遗传因素有关。

慢性乙型肝炎病毒感染者的B细胞用HBsAg刺激后,能明显抑制自身淋巴细胞对HBsAg的应答。慢性HBsAg携带者长期携带HBsAg,也可能与HBsAg特异性抑制性T细胞功能过强,致使抗一HBs产生不足,不能彻底清除病毒有关。急性乙型肝炎,抑制性T细胞功能过强,致使体内免疫球蛋白台成量较低:慢性乙型肝炎抑制性T细胞功能低下,免疫球蛋白产量过高。

除T细胞调节网络能对肝细胞的免疫反应进行调节外,乙肝病人血清中抗HBc可与细胞毒性T细胞(CTL)竞争.结合肝细胞膜上的HBeAg,抑制T细胞时肝细胞的损伤。正常的肝细胞膜上面尚有人类白细胞抗原(HLA),参与了T细胞毒反应。慢性乙型肝炎HLA表达增加可使细胞毒性T细胞细胞的活性增强,破坏受乙型肝炎病毒感染的肝细胞,使乙型肝炎病毒被清除,导致肝细胞膜HBcAg的减少,血清中HBeAg转阴,病毒复制低,抗一HBe阳转。

2体液免疫调节:体液免疫调节是通过B淋巴细胞分泌的抗体和免疫调节因子来实现对免疫反应的调节。

(1)B淋巴细胞分泌的抗体:对HHv包膜抗原(HBsAg,前s,抗原及前s2抗原)的体液免疫反应在清除乙肝病毒的过程中起重要作用。早在急性乙肝的潜伏期,血中就可测出前s1的抗体(抗前S1)比抗-HBcIgMg还早,至急性期,90%的病例可测到前s2的抗体(抗前是)。这两种抗体在恢复期后数月仍然可测到。一般来说,当前s抗原及HBeAg消失后,迅即出现抗前s2及抗一HBe,2个月后血清HBsAg消失。因此,抗前s1和抗前s2活性的总和是抗Dane颗粒抗体。这些抗体出现在急性肝炎的早期,对清除病毒和阻止病毒进入健康肝细胞有一定作用。只有当发现前s抗原持续阳性、HHBeAg持续阳性或转换为抗一HBe阳性时,但血清HBsAg常持续阳性时,说明机体的体液免疫反应功能低下。
只有抗一HBs是一种具有保护作用的抗体。现已公认,它是乙型肝炎病毒的中和抗体,在清除乙型肝炎病毒感染中有着重要的作用。在慢性乙型肝炎患者中,由于免疫调节功能紊乱,血清中常常不能检出抗前S和抗一HBs。现已证明,有的病人的B细胞形成抗HBs功能缺陷。
抗一HBe的出现前往往有一段HBeAg的“空白”期——“e窗口”期,此期可短至数天,长至数月以上。在这之前,血清HBeAg往往是阳性的,如果同时伴有高滴度的乙型肝炎病毒DNA,往往有血清转氨酶升高的恶化现象,随后乙型肝炎病毒DNA清除或减低,HBeAg消失。在世界东半球的乙肝病人中,抗一HBe虽然转阳.仍不能说明没有病毒复制,他们的血清中乙型肝炎病毒DNA仍可有阳性,他们的肝脏中仍可有炎症反应的持续。这究竟是基因因素所致,还是环境因素的原因,尚有待进一步研究。

(2)B淋巴细胞还能产生免疫调节因子:a干扰素和白细胞介素2就是它的代表。
a干扰素(简称a—IFN)是一种糖蛋白,具有调节免疫(如增强NK细胞活性)和抗病毒繁殖、抑制肿瘤细胞
生长等多种生物活性,是机体产生的一种抵御外来病毒入侵、维持机体或细胞功能自身稳定的重要细胞因子。乙型肝炎病毒诱生干扰素的能力较低,可能由于乙型肝炎病毒持续刺激,造成干扰素反应下降。急性乙型肝炎呈良性经过者,其血中干扰素水平接近其他病毒感染者;慢性乙型肝炎血清于扰素水平较其他病毒感染者明显低下,也低于正常人血清干扰索水平;a干扰素缺乏是急性肝炎转为慢性肝炎的原因之一。若给病人外源性干扰素(药品)后.可迅速建立抗病毒状态。

干扰素可抑制B细胞并激活细胞毒性T细胞细胞、NK细胞和巨噬细胞,故对体液和细胞免疫反应均有调节作用。.干扰素可激活抑制性T细胞细胞产生可溶性免疫效应抑制因子.阻断巨噬细胞对抗原的处理和抗原提呈细胞的作用。另外,干扰素可使受感染细胞的HLA~I类抗原合成增加,它和病毒抗原(HBcAg)一起均可作为靶抗原被活化的细胞毒性T细胞细胞识别、结台并溶解那些受感染的肝细胞。所以,在临床上使用外源性干扰素治疗时,往往发生一过性转氨酶升高,是正常现象。干扰素还可对免疫介质如淋巴因子、白细胞介素一l和自细胞介素~2等起调节作用。因此,乙型肝炎病人产生干扰素障碍是导致机体免疫功能紊乱的原因之。白细胞介素2(简称IL一2)亦可以增强细胞毒性T细胞细胞、NK细胞、B细胞和LAK细胞的活性,可促使T细胞产生γ干扰素。IL一2是淋巴细胞发挥正常功能所必需的一种淋巴因子,具有多种免疫增强活性。但在慢性HBsAg携带者及慢活动性肝炎的病人,IL一2产生不足,致细胞免疫功能下降.机体不能有效地清除受乙型肝炎病毒感染并有病毒复制的肝细胞.从而造成病人的慢性感染状态。

此外,E玫瑰花形成抑制因子(RIF),在急性乙型肝炎12周内转氨酶降至正常、临床症状消失者,RIF随之转阴,半年后仍然为阴性,肝功能正常。若转氨酶持续升高并有转为慢性乙型肝炎倾向者,RIF持续阳性,又可使B细胞产生抗一HBs减少。
最后,还有一种血清抑制因子(SIF),它可能是病毒在复制过程中刺激机体产生的一种免疫调节因子,也可能是机体对病毒抗原免疫反应的结果。由于SIF能抑制免疫反应,其持续存在可能影响病毒的清除,造成乙型肝炎迁延不愈。

3.乙型肝炎病毒存在方式的影响:现已知道急性的、慢性的和重型的乙型肝炎患者,在其肝细胞内均可检出游离状态的乙型肝炎病毒DNA和/或整合状态的乙型肝炎病毒DNA。肝细胞内包含游离的乙型肝炎病毒DNA时,可表达HBcAg,被T细胞识别并清除;肝细胞内包含整合乙型肝炎病毒DNA时,不能复制完整的病毒,无HBcAg表达,有可能逃避T细胞的攻击而持续存在。

综上所述,如果患者的免疫状况正常,入侵的乙肝病毒所感染的肝细胞及时被致敏的细胞毒性T细胞(CIL)攻击及AD—CC反应,肝细胞被破坏后释放到血循环的乙肝病毒又很快被特异性的抗体(抗一HBs、抗前s)所中和。那么此患者除在肝细胞遭攻击破坏时出现相应的临床症状外,随着乙肝病毒被清除.感染马上中止,随着肝细胞的修复,病情就趋向痊愈。免疫反应轻。临床上可表现为无黄疸型肝炎,免疫反应中等.可表现为黄疸型肝炎。急性乙型肝炎免疫反应的强弱并不与病毒的数量呈正相关。

如果患者的免疫调节功能不能很好地调节机体对乙型肝炎病毒的免疫反应,再加上劳累、饮酒、营养不良及感染等损肝因素,致
使免疫反应迁延,肝细胞受损时轻时重,乙型肝炎病毒得不到彻底清除,则表现为慢性迁延性肝炎。如果免疫调节功能紊乱明显,不能产生充足的有保护作用的抗体(抗一HBs、抗前s);抑制性T细胞功能低下,致使毒性T细胞作用增强,造成肝细胞损害与乙型肝炎病毒持续存在:乙型肝炎病毒持续存在也可使干扰素及白细胞介素2生成下降,而引起干扰素对乙型肝炎病毒抑制的减弱。乙型肝炎病毒持续存在又可不断澈活辅助性T细胞,使有自身免疫效应的B细胞持续产生抗-LSP。使ADCC反应持续。同时,抑制性T细胞功能低下,也不能抑制B细胞产生抗一时,致使自身免疫性肝损伤持续发展.再加之大量抗原抗体复合物的形成,使肝细胞和其他器官亦遭受更严重、持久的损害,则表现为慢性活动眭肝炎。如果机体免疫功能严重失调,免疫反应过强,使肝细胞大量破坏,非特异性因素(劳累、酗酒、营养不良及感染等)和继发性因素(内毒素血症、微循环障碍等)可加重肝细胞的损伤.致使肝细胞大部坏死,肝功能严重受损,则表现为重型肝炎,可因肝昏迷、出血或肝肾综合征而死亡。

核衣壳抗原(HBeAg)本是细胞免疫反应的靶抗原之一,大量的HBeAg能抑制T细胞的分化增殖,后者又抑制细胞毒性T细胞,使其功能不全,不产生免疫应答反应,此即对HBeAg的免疫耐受.是免疫反应低下的主要原因。其次为免疫调变:胎儿或新生儿因垂直传播感染乙肝病毒时,母体循环中的抗一HBc(IgG)通过胎盘进入胎儿或新生儿内,大量的抗一HBc(IgG)被覆于感染肝细胞膜HBeAg位置上,阻止细胞毒性T细胞及NK细胞对靶抗原的识别,因而不产生免疫反应。因抗体阻断所致的免疫反应逃避即称为免疫调变。如果患者免疫反应低下(即免疫功能耐受或麻痹),肝细胞没有或仅有轻度损伤,但乙型肝炎病毒无法清除,HBsAg可呈高滴度,表现为慢性HBsAg携带者。

若伴有乙型肝炎病毒复制及乏力、纳差、消瘦及肝肿大等症状,即使肝功正常.也要考虑肝细胞有损害而成为肝炎,需积极治疗,治疗应当从抗病毒、免疫增强及保肝等着手。实际上,慢性乙型肝炎就是在免疫反应的存在与低下的动态变化中表现出临床上的活动期与相对稳定期。

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