临床上用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的常用药物有：干扰素一(IFN—)、拉米夫定(1amivudine)和阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)。干扰素.需注射给药，拉米夫定和阿德福韦酯均可口服。然而这三种药物治疗慢性乙型肝炎的长期应答率不够理想以及出现越来越多的耐药，故新型的治疗慢性乙型肝炎的药物尤显重要。本文就治疗慢性乙型肝炎的新型抗病毒和免疫调节药作一介绍和讨论。

1:聚乙二醇化干扰素(聚乙二醇interferon—。PEGIFNa)

干扰素(IFN)是第一个被批准用于治疗乙肝病毒(HBV)的药物，它疗程固定，治疗时间长，并且不会导致病毒耐药，但是注射给药及众多的不良事件限制了它的使用。聚乙二醇化技术常用于优化干扰素.治疗的药动学和药效学，使每周只用药一次即能得到稳定和持久的血清干扰素—Ot浓度。现已有两种聚乙二醇干扰素a形式：聚乙二醇干扰素_2a和聚乙二醇干扰素a一2b，主要在聚乙二醇分子上有不同。聚乙二醇干扰素a-2a有一个分支状的聚乙二醇结构，分子量为40KDa，商品名为聚乙二醇asys。聚乙二醇干扰素a-2b有一个链状聚乙二醇结构，分子量较小(12KDa)，商品名聚乙二醇lntron。由于它们疗效显著、无新的不良反应且使用方便，都已被批准替代标准的干扰素—而用于治疗慢性丙型肝炎。近期，一些临床试验的结果证明这两种聚乙二醇干扰素a对慢性乙型肝炎有效。

一个为期24周，194例以前未接受过干扰素治疗的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者参加的II期临床试验评价了聚乙二醇干扰素a-2a的疗效。结果显示聚乙二醇干扰素a-2a在HBeAg的消除、降低HBVDNA和ALT复常等方面均优于传统的干扰素a一2a。

另一个试验中，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者随机分成聚乙二醇干扰素a-2a组、拉米夫定组和两者联用组。用药48周再停药24周后，聚乙二醇干扰素a-2a单药和联用组疗效均优于拉米夫定组。检测不出HBVDNA的患者聚乙二醇干扰素a-2a组占19％，联用组占20％，而拉米夫定组仅占7％。三组ATT复常率分别为59％、60％和44％。这些结果提示与拉米夫定联用并不增加聚乙二醇干扰素a-2a停药后应答率。ColombattoP等认为：聚乙二醇干扰素a一2a与拉米夫定联用比聚乙二醇干扰素a-2a单药更有效。聚乙二醇干扰素a-2a直接抗病毒效应弱于拉米夫定，但其使受感染肝细胞数下降的作用与拉米夫定相似，可能是由于它受感染细胞清除率更高的缘故。

一个266例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者参加的Ⅲ期临床试验中，用药52周再停药16周后，聚乙二醇干扰素a一2b单药与聚乙二醇干扰素a-2b和拉米夫定联用的疗效相似。HBeAg转阴率、血清HBVDNA下降值和ALT浓度的改变两组均相似。HBeAg转阴率与HBV基因型有关，基因型为A和B型的患者对聚乙二醇干扰素eL的反应率更高。HBeAg转阴率分别为A型47％、B型44％、C型28％、D型25％。可见，聚乙二醇干扰素a是一种对慢性乙型肝炎有效的药物，尤其对基因型为A和B型的HBeAg阳性的患者，它与核苷类似物联用的作用和如何联用有待进一步研究。

2:恩替卡韦(entecavir)

恩替卡韦是一种环戊鸟苷类似物，它是HBVDNA多聚酶强抑制药，能同时抑制病毒DNA复制的启动和延伸阶段。恩替卡韦对拉米夫定耐药株有效，但不如野生株敏感。恩替卡韦口服吸收良好。常见不良反应为头痛、上呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎、疲劳、头昏、上腹痛和呕吐。恩替卡韦近期已被美国批准用于慢性乙型肝炎的治疗，在欧洲也即将被批准用于慢性乙型肝炎的治疗。

一些研究显示，在未接受过治疗的慢性乙型肝炎患者和拉米夫定耐药的患者中，恩替卡韦每天剂量为0.110mg时能有效抑制HBV复制，且耐受性好。一个为期24周随机双盲多中心、169例HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者参加的II期临床试验中，受试者随机分成四组，分别口服恩替卡韦0.01，0.1，0.5mg·d和拉米夫定100mg·d。恩替卡韦0.1和0.5mg·d组降低病毒载量的疗效显著优于拉米夫定组。恩替卡韦0.1mg·d组和0.5mg·d组HBVDNA分别比拉米夫定组多降低0.97和1.28loglO。检测不出HBVDNA的患者恩替卡韦0.1mg·d组和0.5mg·d组及拉米夫定组分别为62％、83.7％和57.5％。恩替卡韦三个剂量组均耐受性良好，大多数不良反应均为轻至中度，而且是短暂性的。

在715例未接受过核苷治疗的HBeAg阳性的患者参加的Ⅲ期临床试验中，ALT复常率为恩替卡韦0.5mg·d组68％，拉米夫定100mg·d组60％。检测不出HBVDNA的患者为恩替卡韦组67％，拉米夫定组36％。恩替卡韦组血清HBVDNA下降平均值为6.9logl0，大于拉米夫定组的5.4logl0。另一个大型的648例未接受过核苷治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者参加的Ⅲ期临床试验中，检测不出HBVDNA的患者分别为恩替卡韦0.5mg·d组和拉米夫定100mg·d92％和72％；两组ALT复常率分别为78％和71％。在拉米夫定耐药人群中进行的II期临床试验中，检测不出HBVDNA的患者恩替卡韦1.0mg·d，0.5mg·d和拉米夫定组分别为79％，51％和13％。恩替卡韦高中低三个剂量组(1.0，0.5，0.1mg·d)HBVDNA分别降低5.06，4.46和2.85logl0，而拉米夫定组仅为1.37logl0。恩替卡韦三个剂量组的ALT复常率分别为68％，59％和47％，高于拉米夫定组的6％。另一个Ⅲ期临床试验将拉米夫定难治性HBeAg阳性患者随机分成两组：一组继续使用拉米夫定100mg·d，另一组改用恩替卡韦1mg·d。48周后，组织学改善的患者恩替卡韦组占55％，而拉米夫定组为28％。HBVDNA<0.7MEq·ml和ALT<正常上限的1.25倍的患者在恩替卡韦组占55％，而拉米夫定组为4％。恩替卡韦组HBVDNA平均下降5.11logl0，而拉米夫定组仅为0.48logl0。这些试验的结果提示恩替卡韦抑制HBVDNA的作用强于拉米夫定。在拉米夫定耐药的患者中，恩替卡韦能显著减少乙肝病毒血症。对以前未接受过治疗的患者的推荐剂量为0.5mg·d，在拉米夫定耐药患者中的最佳剂量为1mg·d。

体外试验结果显示：阿德福韦酯与恩替卡韦具中等程度协同作用。恩替卡韦与其它治疗慢性乙型肝炎药物在人体中的联用至今还未见文献报道。早期研究的结果显示治疗48周后6％的患者可能出现耐药，在携带拉米夫定耐药株的患者中，该可能性会更大，但在182例患者参加的临床试验中只有1例出现由于耐药而病毒反弹现象，在另两个III期临床试验中并未出现恩替卡韦耐药现象。

3:恩曲他滨(emtricitabine，FTC)恩曲他滨是拉米夫定的5一氟化衍生物，它需要经细胞内磷酸化后才能活化而具有强大的抑制HBV复制的作用。它的潜在的缺点是对拉米夫定耐药的YMDD突变株无效，它与拉米夫定具高度交叉耐药性。

一个多中心开放试验评价恩曲他滨多个剂量组的安全性、抗HBV效应和药代动力学。将49例HBV携带者随机分成5个剂量组(25，50，100，200，300mg·d)，t为1.5h，在25—300mg·d剂量范围内，血浆半衰期为6—9h，各剂量组均出现病毒抑制(即血清HBVDNA下降)，表现出强大的快速的抗病毒效应。剂量≥100mg·d。。的抗病毒效应比小剂量组强。2个月后，25mg一300mg剂量组血清HBVDNA水平下降平均值为1.73.3logl0。GishRG等的随机双盲试验研究了恩曲他滨25，100，200mg·d。。治疗慢性乙型肝炎的抗病毒效应和耐受性，结果显示：恩曲他滨耐受性良好，其抗病毒效应与剂量成正比，推荐治疗慢性乙型肝炎的剂量为200mg·d。

一个248例慢性乙型肝炎患者参加的随机双盲、安慰剂对照的临床试验中，恩曲他滨200mg·d组62％的患者出现肝组织学改善，而对照组仅为25％。血清HBVDNA<400cop—ies·ml的患者治疗组占54％，对照组占2％。提示恩曲他滨治疗48周对慢性乙型肝炎患者组织学、病毒学和生化学各方面均有显著改善。

体外试验结果显示：阿德福韦酯与恩他滨联用，其抗病毒效应相加，但体内两者联用的资料至今仍无报道，值得进一步研究。

4:克立夫定(clevudine，L—FMAU)

克立夫定是一种嘧啶类似物，在体外具显著的抗HBV活性，但无抗HIV活性，它能抑制HBVDNA多聚酶。克立夫定体外Ec。(半数有效浓度)为0.02—0.15p~mol·L，平均为0.08mo1.L。体外研究提示它与拉米夫定具高度交叉耐药]。在携带土拨鼠肝炎病毒(WHV)的土拨鼠中，克立夫定显示出强大而持久的抗病毒效应，显著降低病毒血症、表面抗原血症、肝内WHV核酸、肝核心抗原和表面抗原。MarcellinP等的研究发现10—100mg·d克立夫定降低患者血清HBVDNA水平≥2logl0。停药6个月后，血清平均HBVDNA维持低于用药前的水平。另一个试验将98例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分成安慰剂组、30mg·d克立夫定组和50mg·d克立夫定组，用药12周后，安慰剂组、低剂量组和高剂量组血清HBVDNA平均下降0.20、4.49和4.45logl0。停药12周后，低剂量组和高剂量组血清HBVDNA比试验前平均下降3.32和2.99logl0。停药24周后，两组血清HBVDNA平均下降2.28和1.40logl0。克立夫定能显著降低ALT水平，并在停药24周后维持ALT水平在正常水平。这两个试验提示克立夫定具有一定程度的抗病毒后效应，这是在其他抗病毒药物中没有的现象，原因有待于进一步研究。

LimSG等的随机双盲的III期临床试验比较了恩曲他滨与克立夫定联用与恩曲他滨单药的抗HBV活性。结果显示用药24周后，恩曲他滨与克立夫定联用的疗效并不优于思曲他滨单药。但停药24周后，两药联用组的病毒学和生化学反应优于单药组。

5:替诺福韦DF(tenofovirdisoproxilfumarate)

替诺福韦DF是一种可口服的前药，在体内转化为替诺福韦(tenofovir)起效，已被批准用于治疗HIV，是一种核苷酸逆转录酶抑制药，具强大的抗病毒效应。替诺福韦DF在体外和体内试验中均显示出抑制HBV野生株和拉米夫定耐药株复制的作用，并对HIV伴有HBV的患者有效。在土拨鼠肝炎模型中，替诺福韦DF0.5—15.0mg·kg·d给药4周能显著降低血清WHV水平。替诺福韦DF对HIV/HBV患者具有强大的抗HBV活性，不论患者以前是否接受过抗逆转录病毒}台疗。65例HIV/HBV患者中，替诺福韦DF300mg·d给药6个月后，血清HBVDNA水平下降HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者分别为4.56和2.53logl0。检测不出HBVDNA的患者两组分别为29.6％和81.6％。

体外研究表明，替诺福韦DF对拉米夫定耐药的HBV有强大疗效。在拉米夫定耐药患者中，替诺福韦DF300mg·d耐受性良好，能显著改善患者病毒学、血清学和组织学，与阿德福韦高剂量(30mg·d)疗效相似，但阿德福韦在高剂量时有肾脏毒性，而替诺福韦DF无肾脏毒性。一个53例HBVDNA高水平复制和拉米夫定耐药的患者参加的试验比较了替诺福韦DF和阿德福韦酯的作用。所有接受替诺福韦DF治疗的患者在刚开始治疗几周就显示强大的HBV抑制作用。在第48周，HBVDNA水平<105cop—ies·ml的患者阿德福韦酯组为44％，而替诺福韦DF组为100％。替诺福韦DF治疗的患者中未出现长期治疗(长达130周)而引起基因型病毒耐药。体外试验结果显示：阿德福韦酯与替诺福韦DF具中等程度协同作用。

6:L一核苷

L一核苷，天然核苷的B—L一异构体，包括替比夫定(telbivu—dine，L—deoxythymidine，L—dT)、托西他滨(torcitabine，L—de—oxycytidine，L—dC)和L一脱氧腺苷(L—dA)，代表了一类新型的治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物。所有的L一核苷都具有强大的选择性和特异抑制肝DNA病毒的活性。另一个L一核苷Valtorcit—abine(val—LdC)是托西他滨的前药，能增加托西他滨的日服生物利用度。与其它核苷类似物不同，替比夫定不会抑制哺乳动物DNA多聚酶，所以无线粒体毒性。替比夫定具有强大抗HBV活性，与拉米夫定相比，反应率更高，更能抑制病毒。

LaiCL等的研究发现替比夫定多个剂量组(25—800mg·d)耐受性良好，未发现剂量相关性不良反应。其血浆药代动力学与剂量有关，抗病毒效应与剂量显著相关，400和800mg·d抗病毒效应最强。在第4周，800mg·d组HBVDNA平均下降3.75logl0，血清病毒载量减少99.98％。大剂量组停药后病毒载量反弹最缓慢。

另一个为期52周的随机双盲的IIb期临床试验中，104例慢性乙型肝炎患者分别接受400或600mg·d替比夫定单药、该两个剂量与拉米夫定100mg·d联用及拉米夫定100mg·d单药治疗。52周后，各组血清HBVDNA下降平均值分别为拉米夫定组4.66logl0，替比夫定400mg组6.43logl0，替比夫定600mg组6.09logl0，替比夫定400mg+拉米夫定组6.40logl0，替比夫定600mg+拉米夫定组6.05logl0。替比夫定组HBVDNA平均下降6.O1logl0，而拉米夫定组为4.57。检测不出HBVDNA的患者两组分别为61％和32％。ALT复常率两组分别为86％和63％。HBeAg血清转化率两组分别31％和22％。可见，替比夫定的抗病毒效应强于拉米夫定，拉米夫定与替比夫定两药联用的疗效并不优于替比夫定单药。

体外试验结果显示：阿德福韦酯与替比夫定联用，其抗病毒效应相加。有研究表明，拉米夫定与替比夫定和托西他滨具高度交叉耐药。

综上所述，以上这些药物的抗HBV前景是令人鼓舞的，但仍需进行一些大规模、长期的临床试验来评价其抗HBV疗效，联合用药的安全性和有效性，以及长期用药的病毒耐药性和安全性，以寻求更有效的治疗慢性乙型肝炎的方案。