导读：福莫司汀(Fotemtmtine)是一个新的亚硝脲类抗肿瘤药物，于1989年11月在法国上市。经动物实验和临床研究证实，本品对多种肿瘤有效，尤其是对恶性黑色素瘤(包括脑转移)疗效显著由于本品毒性低，活性高，抗瘤谱广，患者易
福莫司汀(Fotemtmtine)是一个新的亚硝脲类抗肿瘤药物，于1989年11月在法国上市。经动物实验和临床研究证实，本品对多种肿瘤有效，尤其是对恶性黑色素瘤(包括脑转移)疗效显著由于本品毒性低，活性高，抗瘤谱广，患者易耐受，可以长期使用。因此，研究工作者正在对其进行广泛研究，开发其它适应症包括非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、结直肠癌和肾癌]同时也正在开发该药的微球制剂以便用于扩散的肝癌。可以预见，本品不久将在临床上得到广泛应用。本文对近年来的研究情况简介如下：

Fetemustine(代号}S10036)，商品名：Muphoran，化学名：l一[3一(2一氯乙基)一3～亚硝脲基]乙基磷酸二乙醇。合成路线如下：
将2一氯乙基异氰酸醋(1)与1一氮乙基磷酸二乙醋(I)在氯仿中缩合得到1一[3一(2一氯乙基)脲基]乙基磷酸二乙酯(I)，然后用亚硝酸钠和甲酸处理．即得本品-见图2

[抗肿瘤活性与毒性]：动物实验研究裹，本品对瘦腔接种的Pan和Llm自血病有良效，作用与BCNU相似。对小鼠原发性肿瘤和转移性阿状细胞癌Mso和大鼠wa址ef一亚线A肿瘤有显效．但是对耐BCNU的Llm、IcIG—cj_鼠纤维瘪和大鼠walker一亚线B无效．体外敏感试验研究表明，本品对人肿瘤细胞线的黑色素瘤头颈、肺、膀胱、乳腺癌的剂量效应曲线与等浓度的BCNU和CCNU相似．但是当本品与CDDP或lYriC联用时t则活性明显提高，说明联用有协同作用。另外利用标准的细胞毒性分析旧，本品对人克隆BE和人肺A有很大活性，而相应的HT*9和Asm则活性很小。
本品的毒性轻微，主要是遣血系统的，给Swiss雄性和雌性小鼠单次静注后，LDso值分别为60．1和61．3rag／kgJ。动物实验的结果显示，本品对大鼠肝、肺和肾脏细胞中的各胱甘肚还原酶活性的抑制作用较低，通过对肝细胞的培养发现，本品对答胱甘肽相关的通道没有影响，而BCNU则有很大的损伤这显示本品致突变性较小，毒性低。
与BCNU比较，给大鼠单次静注本品30rag／kg，未发现碱性血清磷酸酶显著变化以及GPT和胆红索升高，仅发现有分散、中等程度的胆管周围炎，未见上皮细胞坏死。犬颈动脉内给药表明，本品对恶性神经胶质瘤有效。未见因药物所致死亡和对体重、食物消耗或者神经系统参数的作用。偶见骨髓抑制，即血小板减少和白细胞减少。除了动脉炎症外，组织学和肉眼检查颈动脉、眼睛和脑未见明显损害。
[药代动力学研究]：在动物和人体研究中，静脉输注“c一标记的本品后，血液中原形药物呈单相衰减，速度较快}而放射活性物质则呈三耜衰减，速度较慢。用药7天后，大多数放射性物质在尿中排出(>50)，少量在粪便中排出(<10)．只有极少量以CO的形式呼出(0．1％)。猴和人的血浆廓清率与血流量密切相关，约分别为225和1426ml／min，分布容积各为4．1和47．71L比较临床药代动力学的结果发现，动力学参数的个体差异很大(尤其是血浆廓清率)，但与临床肿瘤类型无关．患者的临床表现与第一治疗周期的血浆廓清值有关，同时似乎也预示着恶性黑色素瘸的临床缓解情况D~．15]。
[临床研究]在I朝临床试验中，Khayat等[I报道对22倒可评价的晚期癌症患者，用缓和的Fibonacci方案于第1、8、15和22天静脉输注本品，连续4周，剂量范围从25—200mg／m／局，间歇4周，荆量超过100rag／m／局，开始产生仅有的剂量限制毒性一血小板减少，其毒性是延迟性，蓄积性的，有剂量相关性}尚见中等程度的恶心、呕吐发生，也有剂量相关性。22例中l例完全缓解，2倒部分缓解。
在i期临床试验中，Jacquillat等报道对42倒恶性黑色毒瘤患者静注本品l0O／m／周，连续3—4周，伺歇4—5周。对于缓解和稳定者每三周静注一次．剂量iOOmg．／m。。在可评价的39例中，大多数以前未治疗过或是单一脑转移者，其中，2例完全缓解，9倒部分缓解，总缓解率为28．2。co1lr等Dl,l~报道，在153倒可评价的播散性恶性黑色素瘤患者中，3例完全缓解，34例部分缓解，客观缓辫率为24．2，其中，脑转移为25．0，内脏l9．2％．非内脏31．8，以前未治疗过的为3O．7％。
另外，Avrll等报道对70例播散性恶性黑色素瘤患者用本品与DTIC联台化疗，总缓解率为33．3，9例完全缓解，12例部分缓争，其中，脑转移为28．6％，内脏为23．6％，非内脏为43．3，以前治疗过的为34．9。可以看出，联合用药对复发性恶性黑色素瘤患者的疗效显著。

[毒副作用]：本品主要有血液系统毒性，即血小板减少和白细胞减少，剂量限制毒性是血小板减少。其次是胃肠道反应，偶见中等程度的恶心、呕吐，反应多发生在用药后2—6h，并持续2—4h。罕见肝、肾毒性。。本品在法国已获准治疗播散性恶性黑色素瘤，制剂为200n~／4ml。推荐剂量为每周静注1OOmg／m，连续三周，接着休息4—5局，然后每隔三局静注1OOmg／m