红细胞生成素(EPO)也称红细胞生长因子，是人体内由肾皮质内及肝脏的成纤维细胞样间质细胞和肝脏的肝细胞产生分泌的一种糖蛋白［1，2］，其作用类似于激素的作用，主要作为一种促细胞分裂剂，作用于骨髓的造血细胞的前体细胞，具有促细胞分裂及使细胞成熟和分化的功能。近年来由于分子生物学技术的进展，红细胞生长因子——红细胞生成素(EPO)克隆成功，进而重组人红细胞生成素(rHuEPO)也广泛地用于了临床。临床应用已证明，EPO 及 rHuEPO 能提高肿瘤病人血红蛋白水平，增加氧携带能力，改善伴有贫血的肿瘤病人的生活质量［3，4］，其在妇科恶性肿瘤治疗中的应用也越来越受到重视。

1　妇科恶性肿瘤患者与贫血

贫血是晚期肿瘤患者常见的症状之一，在妇科恶性肿瘤中尤为常见，Nowrousian［5］曾报道卵巢癌患者治疗前贫血的比例约为51%，约有25%的患者治疗前需输血。导致肿瘤病人贫血的原因是多方面的，肿瘤本身及与肿瘤相关的并发症都可以直接或间接地导致贫血。肿瘤直接导致的贫血原因包括骨髓转移、肿瘤相关性骨髓破坏、肿瘤相关性骨髓纤维化、肿瘤相关性造血抑制因子及 EPO 血浆水平降低和 EPO 功能抑制；由肿瘤并发症导致的贫血原因包括肿瘤相关性营养缺失、肿瘤相关性失血、肿瘤相关性炎症或慢性病、肿瘤免疫相关性血细胞破坏、肿瘤相关性微血管内贫血等。在上述因素中，EPO 血浆水平降低和 EPO 功能抑制被认为在肿瘤相关性贫血中发挥着重要的作用［6］。

2　EPO/rHuEPO 在化疗中的应用

2.1　化疗与贫血
细胞毒性化疗药物对红细胞生成过程有许多负面影响，其主要包括多能干细胞坏死、红细胞前体细胞坏死、红细胞前体细胞细胞周期的阻滞和延迟、EPO 的水平下降或功能减退、成熟红细胞的氧化、骨髓发育不良及化疗药物相关性水钠潴留等［7］。在妇科常用的化疗药物中，环磷酰胺、马法兰及其他烷化剂等细胞非周期特异性药物与贫血的关系最明显，特别是大剂量使用时可以导致多能干细胞的进行性损耗；烷化剂、Vp-16及 VCR 等长期使用可导致骨髓发育不良，从而导致骨髓修复障碍出现贫血。DDP、MMC 等化疗药物还可以造成肾脏损伤或微血管内凝血而导致贫血。化疗药物还可导致体内 EPO 生成减少或破坏 EPO 的功能［8］。Schapira 等［8］测定了31例肿瘤患者化疗前及化疗后第1、7、14及28天的血清 EPO 水平，结果显示，化疗后第7天血清 EPO 浓度达到峰值，随后逐渐降低，至28天时至峰值的1/4，而且明显低于未化疗组(P＜0.01)。
2.2　EPO/rHuEPO 治疗肿瘤相关性贫血
EPO 对化疗所致的肿瘤患者的贫血早就被人们所认识，但由于提取量少，而且价格昂贵，其应用受到了限制。肿瘤化疗相关性贫血的主要治疗手段为输血，但输血有一定的并发症，而且维持时间短，不能从根本上改变贫血状态。随着 EPO 基因工程产物 rHuEPO 的合成，EPO/rHuEPO 开始广泛用于肿瘤化疗相关性贫血的治疗。
　　EPO/rHuEPO 用于合并贫血的妇科恶性肿瘤患者可以为这类患者完成化疗提供保障。Kurz 等［9］将35例联合化疗同时皮下注射 rHuEPO 150 U/kg，每周3次，连用12周，如在用药的第4、8、12周测定血红蛋白水平，增加20 g/L 或 Hb＞120 g/L 则认为有效，需输血(Hb＜80 g/L，RBC＜3×1012/L，临床表现为贫血)则为无效。结果显示，治疗组有效率为56.6%，仅有5例患者需输血，而对照组8/12(66.6%)的病人需输血(P=0.009)，而且治疗组 rHuEPO 有效患者体力较用药前明显增加(P=0.02)。为进一步证实应用 rHuEPO 能提高肿瘤化疗患者血红蛋白水平、预防贫血、减低病人对输血的依赖性、提高生活质量，Ten 等［10］对122例接受以顺铂为基础的联合化疗的卵巢癌患者随机分组研究，治疗组应用 150 U/kg 或300 U/kg 的 rHuEPO，每周3次，共接受6周期化疗，研究结果显示，对照组39.4%的患者至少1次接受输血，明显高于治疗组的9.2%((P＜0.001)，治疗组输血的间隔时间明显较对照组长，而且极少有血红蛋白＜100 g/L 者(P＜0.05)，治疗组患者的输血依赖性较对照组病人低，而且用药后病人体力较用药前明显增加。此外，Ten 观察用药后的副反应，建议应用剂量 150 U/(kg/次)，每周3次最合适。Markman 等［11］对卵巢癌患者在以卡铂为基础的二线化疗中应用 rHuEPO 进行了前瞻性研究，结果显示，rHuEPO 在预防和治疗贫血、降低输血依赖性等方面有明显作用。

3　EPO/rHuEPO 在放疗中的应用

3.1　妇科肿瘤患者的贫血与放射治疗
在过去的几十年中，许多学者已经验证了贫血与妇科肿瘤放射治疗疗效之间的负相关效应，Dische［12］复习了25篇与此相关的文献显示，需输血或血红蛋白水平＜100 g/L 的宫颈癌患者放疗后局部控制率明显降低，病人生存时间明显缩短，即使血红蛋白界于(100～200) g/L 的患者放疗后的局部控制率和生存时间也明显低于血红蛋白＞120 g/L的患者。Bush［13］总结了宫颈癌Ⅱb和Ⅲ期1 055例发现，放疗中贫血患者具有较高的局部复发率，但贫血患者的远处转移率并不高，此外 Bush 还对其中的132例进行分组对比研究，结果显示，无论是否输血，血红蛋白＞125 g/L 的患者局部肿瘤复发率是相似的，而血红蛋白＜125 g/L 但只必要时给输血以维持血红蛋白＞100 g/L 患者的局部复发率明显增高，但两组患者的生存率无差异。很显然，此研究未能证实输血对肿瘤放疗的局部控制及生存有影响，但却证实放疗过程中血红蛋白水平与肿瘤局部控制密切相关。
3.2　EPO/rHuEPO 在妇科肿瘤放疗中的应用
放射生物学证明了氧是肿瘤放射治疗过程中电离辐射效应的重要介质，而血红蛋白水平与组织内氧的浓度密切相关。前面已经提到，输血能够提高患者血红蛋白水平，但其增效作用不理想，其原因可能是输血的免疫抑制作用抵消了其放射增敏作用。临床应用已经证明，EPO 及 rHuEPO 能提高肿瘤患者血红蛋白水平，增加氧携带能力，改善伴有贫血患者的生活质量［4］，因此，EPO/rHuEPO 的应用为肿瘤放射治疗疗效提高开辟了一条途径。Lavey 等［14］对血红蛋白＜135 g/L 接受根治性放疗的妇科恶性肿瘤患者40例进行了应用研究，两组血红蛋白基础均值分别为119 g/L 和 118 g/L，接受放疗的20例同时皮下注射 EPO 300 U/(kg*d)，每周3次，另20例常规放疗而不用 EPO 的病人作为对照组。治疗结束时，EPO 治疗组血红蛋白值为(151±22) g/L，对照组为 118 g/L。EPO 治疗组有80%的病人血红蛋白＞140 g/L，而对照组中血红蛋白＞140 g/L 者仅占5%。Dusenbery 等［15］对宫颈癌患者血红蛋白＜125 g/L 的20例进行了 EPO 的临床应用，15例应用 EPO 20 U/(kg.d)，直到放疗结束或血红蛋白值＞140 g/L，5例仅服用安慰剂，结果显示，应用 EPO 的患者放疗过程中血红蛋白平均升高30%，每周升高5 g/L，放疗过程中平均血红蛋白值为 134 g/L，而对照组则为 118 g/L。从上面报道的 EPO 临床应用研究结果可以看出，放疗的同时应用 EPO 可以明显提高血红蛋白水平，而且无明显的毒副作用；同时研究也显示了 EPO 对放疗后肿瘤局部控制率的优势。

4　EPO/rHuEPO 在手术中的应用

妇科恶性肿瘤患者常见的就诊症状是阴道流血或因继发性贫血而就诊，曾有报道约有50%的卵巢癌患者治疗前伴有不同程度的贫血。另外，对实施根治性手术的妇科恶性肿瘤患者，不可避免地会出现术中出血，同样可导致贫血，甚至危及病人的生命。贫血如不及时纠正，可影响到患者术后的恢复及增加术后并发症，且影响术后放化疗正常应用，给患者的预后造成不良的影响。纠正贫血常用的方法是输血，但输血也可出现相应的并发症，如某些感染性疾病(肝炎、疟疾及爱滋病等)、移植物抗宿主疾病及输血反应等，有时甚至危及到生命。随着 EPO/rHuEPO 与自体输血的应用为妇科恶性肿瘤患者术前及术后纠正贫血开辟了一条新的途径。Yamawaki 等［16］曾将 rHuEPO 与自体血液回输应用于根治性子宫切除的妇科恶性肿瘤患者，入组病人均于手术前自愿提取1 200 ml 自体血作为储备，在这个过程中，没有患者因为每周3次的静脉切开采血而出现贫血，而且通过测定患者第7、14天 的血红蛋白浓度发现，无1例患者出现副反应。通过放射免疫方法测定血清 EPO 水平，与输血组相比较，rHuEPO 并不影响手术后机体自身的 EPO 的分泌。研究证实，自体血液回输与 rHuEPO 联合应用于根治性子宫切除的妇科肿瘤患者能极其有效地减少与输注异体血液相关的危险性或并发症的发生。Kunz ［17］
　　报道1例妇科恶性肿瘤晚期患者由于宗教信仰拒绝接受自体储血回输及外源输血，而手术期间由于血液稀释及细胞补救，术后出现血凝性疾病和出血倾向，血红蛋白最低为22 g/L，术后应用 rHuEPO 及肠道外铁剂，四周内血红蛋白恢复到正常范围的最低限，且未出现毒副作用。Itani 等［18］对 rHuEPO 与自体血回输联合应用于卵巢癌病人手术进行了临床研究。首先，体外对二个卵巢癌细胞系(浆液性及粘液性囊腺癌)应用 rHuEPO (浓度0.068～68 U/ml)，结果显示对其生长因子 SHIN-3 和 MN-1 均无刺激生长繁殖作用；随后对 25例卵巢癌病人进行临床研究，治疗组16例，其血红蛋白浓度的变化为(-4.3±13.8) g/L，而以全血细胞容积测定为基础的血红蛋白浓度的变化为(111.5±53.2) g，对照组9例中，两者分别为(-32.5±7.8) g/L和(30.1±41.7) g/L(P＜0.05)。此研究充分证明，rHuEPO 与自体血回输联合应用于失血量较大的妇科恶性肿瘤手术患者是非常有意义的。

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