【摘要】 贫血已被确定为充血性心衰(CHF)病人患病率和死亡率的独立预后因素。贫血和不良结局之间的相关性引发了这样的假说：纠正贫血可能改善CHF病人的预后。然而，关于纠正贫血对病人结局的影响尚缺乏来自大型随机试验的数据。许多随机和非随机的临床研究，已经评价了促红细胞生成素或补铁对治疗CHF病人贫血以及病人症状和功能状态的有效性。这些方法中哪种更优还不确定。这篇综述将对CHF合并贫血病人不同的治疗方法进行讨论，着重讨论缺铁的纠正。
【关键词】 贫血;充血性心力衰竭;红细胞生成素;缺铁
流行病学数据证实了充血性心衰(CHF)对病人患病率和死亡率以及医疗成本的影响 [1]，情况令人沮丧。除了对心衰(HF)症状的最佳治疗，显然还需要预防和纠正所有可能改善预后的合并症。贫血即是一种具有重要预后意义的潜在可治疗的合并症。
1 贫血在充血性心衰中的患病率及重要性
由于研究人群、HF严重性和使用的贫血诊断标准不同，文献报道CHF合并贫血的患病率差异很大(10%～55%)[2～11]。耐受药物治疗的NYHA Ⅳ级的病人，更易出现贫血，这类人群的贫血患病率接近80%，而据报道，NYHAⅠ或Ⅱ级的病人贫血患病率不超过10%[12]。CHF合并贫血患病率的持续增长可以用以下几点来解释[4,13]：人口老龄化、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBs)强化治疗、肾衰竭患病率的同时增加。一些研究已经证实[5，6，14]，不管年龄、性别、是否有糖尿病以及NYHA功能分级如何，贫血的存在或发展与CHF死亡率和患病率增加、住院率上升相关。红细胞压积在25～27之间时，每下降1%将使死亡风险上升11%[6]。有趣的是，在Val-HeFT(缬沙坦心衰试验)中[15]，无论在血红蛋白(Hb)比例较低组还是较高组死亡风险都是增加的，提示一种U形关系。严重贫血导致交感神经和肾素-血管紧张素系统的激活，贫血程度较轻时是否也是这种情况还不清楚。贫血更常见于肾衰竭病人。相对于肾功能正常的贫血病人，同时存在CHF和慢性肾脏疾病(CKD)的贫血病人死亡风险是增加的[16，13,9]。尽管有贫血与HF预后相关的令人信服的证据，但贫血是否正标志着疾病的严重性或直接影响预后和不良结局尚未明确。
2 充血性心衰时贫血的病因
HF时贫血的病因是多因素的：补血药缺乏[17]，铁摄入减少，营养不良，乙酰水杨酸和口服抗凝剂的使用，吸收不良和心脏恶液质[18]，铁在网状内皮系统滞留，十二指肠吸收障碍和机体贮存铁释放受阻[19～21]，慢性肾功能受损[22～24]，水潴留[25,26]，ACE抑制剂和ARBs[27～29]等有助于CHF病人发生贫血。Nanas等[30]从37例终末期心衰合并贫血病人身上抽取骨髓进行铁含量测定。通过这种严格方法测定出的缺铁性贫血病人共27例(占73%)，稀释性贫血病人2例(占5.4%)，药物诱导性贫血病人1例(占2.7%)，还有7例病人贫血病因非特异，即所谓“慢性病性贫血”。大部分病人缺铁的确切病因(如胃肠道失血)并未查明。慢性炎症会导致铁处理无效和在网状内皮系统滞留[20]，从而导致可用于造血的铁减少。因此，虽然缺铁可能是HF时贫血发展的关键病理生理机制，但在大部分病例，慢性疾病似乎才是根本病因。不考虑特定病因的情况下，缺铁代表了一种潜在的重要治疗靶点。
3 治疗方案
既然贫血是HF不良结局的一项独立危险因素，那么纠正贫血应当能改善病人预后的假设是可行的。然而，这一点还没有被充分有力的试验所证实。几项随机和非随机的研究已经应用不同的治疗方法并且研究了纠正贫血对CHF病人功能状态的影响。这些治疗方法包括：(1)促红细胞生成素(ESA);(2)补铁;(3)两者兼有。
3.1 促红细胞生成素
红细胞生成素(EPO)是在缺氧时由肾脏分泌的糖蛋白，它刺激骨髓，促进红系前体细胞的存活和增殖，抑制其凋亡，从而增加了红细胞的产生。另外，EPO还具有心脏保护作用，独立于其促红细胞生成效应之外[31,32]。EPO被认为是慢性病性贫血的治疗选择[20]，因此，它似乎是心衰时贫血治疗的理想药物。在随机和非随机的小规模试验，用ESA纠正贫血导致NYHA分级改善、射血分数的显著增加、口服及静脉使用利尿剂的剂量明显下降、住院率的显著减少、明尼苏达心衰生存问卷生活质量评分的改善、耗氧量峰值(峰值VO2)增加以及血浆B型钠尿肽(BNP)水平和肾功能的改善[33～37]。然而，也有不太有利的结果被报道。在一项用darbepoetin-α治疗有症状性CHF合并贫血病人的研究[STAMINA-HeFT(Study of Anemia in Heart Failure?Heart Failure Trial)]中[38]，仅观察到有症状改善和住院减少的一种趋势。 darbepoetin-α治疗与安慰剂比较并没有显著改善运动时间、NYHA分级或生活质量评分，研究还观察到全因死亡风险降低的一种非显著性趋势。在另一项研究中，接受darbepoetin-α治疗的病人与安慰剂比较，病人主观感受得到改善，但堪萨斯城心肌病和明尼苏达心衰生存问卷评分并没有差异，还观察到运动时间增加的趋势，但峰值VO2没有变化[39]。Van Velduishen等[40]证明，darbepoetin-α治疗组病人与安慰剂组比较，6min步行试验、病人主观感受、NYHA分级、射血分数以及生活质量评分方面没有统计学显著改善。同一研究中，110例darbepoetin-α组病人中的6例死亡，然而这些死亡被认为与治疗无关。在STAMINA-HeFT研究中，两组不良事件相似。然而，应当经常考虑到EPO的潜在不良影响，即升高血压(可能通过增加血粘度和减少一氧化氮的利用而介导)、增加血管细胞内钙、抗纤溶活性而导致血管血栓形成、癫痫发作以及增加内皮活性[41～43]。另外，EPO用于心衰病人的最佳治疗剂量还没有被标准化。上述研究表明，用ESA治疗贫血可能减少心衰致残率受到小样本量的限制。这种干预的潜在益处还需要在较大、充分选择的病例、有力的随机化研究中被重新评估。大样本RED-HFTM试验[44] (Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure)将入选60个国家的3400例病人，用于评估darbepoetin-α对CHF合并贫血病人死亡率和致残率的影响。
3.2 单补铁
由于缺铁已被确认是CHF中贫血的一项重要原因，因此单纯补铁是纠正贫血的一种有效治疗选择的假设是合理的。在Nanas等[30]的一项研究中，缺铁经骨髓穿刺证实，被认定为终末期CHF病人贫血的最常见原因。在一项前瞻性、开标、非对照研究中，Bolger等[45]证实，静脉补铁是增加Hb的一种简单、安全、有效的治疗，改善了运动能力，并且减少了16例CHF合并贫血病人的症状。在一项由Okonko等[46]进行的单盲、随机对照研究中，入选了35例CHF合并贫血的病人，静脉补铁导致运动耐力(峰值VO2)的增加，病人症状和功能状态的改善。在一项40例HF、肾衰竭和贫血病人参与的安慰剂对照研究中，Toblli等[47]报道，静脉补铁治疗导致射血分数上升、NYHA分级下降、肾功能以及血浆N-末端前BNP水平的改善、住院减少、运动耐力增加和生活质量评分的改善。FAIR-HF (Ferinject Assessment in Patients With IRon Deficiency and Chronic Heart Failure)[48]是一项随机、安慰剂对照研究，对459例有或没有贫血的缺铁病人进行静脉补铁。静脉铁剂(ferric carboxymaltose)改善了病人主观感受、NYHA分级和6min步行距离，对贫血和非贫血病人改善程度没有差异。治疗组间的结局也没有差异，虽然这些并不是试验的主要终点。要强调的是，所有上述研究中缺铁的诊断标准差异很大，这点很重要。Bolger的研究中，病人Hb ≤12 g/dl，缺铁被定义为：铁蛋白≤400 ng/ml。补铁带来的病人主观感受、生活质量评分和6min步行试验方面的益处与Hb的变化呈线性关系。贮存铁耗尽越多的病人反应越大。有胃肠道疾病的病人与没有胃肠道疾病的病人相比，铁、铁蛋白或转铁蛋白饱和度并不低，对静脉补铁的反应相似。在Ferric-HF (Ferric Iron Sucrose in Heart Failure) 试验，Okonko等使用了不同的标准定义缺铁。入选病人Hb <12.5 g/dl(贫血组) 或12.5 ～ 14.5 g/dl(非贫血组)，缺铁被定义为：铁蛋白<100 ng/ml 或 100 ～300 ng/ml 且转铁蛋白饱和度(TSAT)<20%。这样，Okonko等介绍了无贫血缺铁的概念。贫血组病人所有终点改善更明显再一次得到证实。Toblli等定义缺铁为：铁蛋白<100 ng/ml 和/或TSAT≤20%，而贫血被定义为：男性血浆Hb <12.5 g/dl，女性<11.5 g/dl。FAIR-HF入选了459例贫血或非贫血(Hb9.5～13.5 g/dl) 病人，缺铁被定义为：铁蛋白<100 ng/ml 或铁蛋白介于100～300 ng/ml且TSAT <20%。有趣的是，在这项研究中，贫血和非贫血组病人在所有终点改善程度方面是相似的，提示即使在没有贫血的情况下，缺铁也可能代表了CHF时的一种重要合并症。这些研究发现增强了这一假设：无论绝对或相对缺铁(见于慢性病性贫血中铁在网状内皮系统滞留、十二指肠吸收障碍、铁自机体贮存库释放受阻)，在HF中都很常见。这将为HF病人带来治疗方法上的选择，铁剂将成为一线治疗，在需要额外增加造血量时ESA将发挥一定作用。在FAIR-HF试验中，83%的入选病人NYHAⅢ级，表明这项研究的结果将主要适用于CHF程度较严重的病人。NYHAⅡ级的病人数量太小而不能作为有意义的统计学对照。补铁在不太严重的病人是否也能如期望的那样得到有利的结果还不知道。一项大型、多中心、随机研究(IRON-HF)目前正在进行中，期望在CHF补铁治疗的有效性及安全性方面提供进一步的证据。在这一试验中，低TSAT、低铁水平和低～中等铁蛋白水平的CHF合并贫血病人将接受或者每周一次静脉铁剂共5周，或者每周3次口服铁剂共8周或者安慰剂治疗。研究的主要终点是3个月时的最大运动能力[49]。
3.3 促红细胞生成素联合补铁
在Nanas等[30]的一项研究中，骨髓穿刺证实有缺铁性贫血的25例连续的终末期CHF病人被随机分组，或者用皮下注射darbepoetin-α联合静脉补铁每周1次，或者单用静脉补铁每周1次[50]。没有与研究所用药物相关的不良事件发生。治疗一开始后的2周即注意到Hb值出现了显著上升，两组比例相似。两组间在贫血纠正的耗时和程度方面差异没有显著性，表明在这类人群darbepoetin-α联合铁剂相比单用铁剂并没有额外获益。
4 小结与展望
增加Hb值是否改善CHF合并贫血病人的长期预后还不清楚。ESA或铁剂对住院率、功能状态和心衰症状的潜在益处已在几项小样本研究中被阐述。然而，关于何时开始治疗和最佳方案(ESA、铁剂或两者兼备)的选择目前还缺乏明确的指征。贫血纠正后的随访时间应长到足以对心脏发挥任何积极的作用并被临床检测到。在随访期内，Hb和红细胞压积值应当维持在正常范围。我们应当牢记，药物、血运重建和器械治疗之类的干预需要3～6个月的时间才会诱发可逆性重构并且影响结局[51]。在纠正贫血后，补铁治疗的有效性应当在至少相似的随访时间段里被评估。严重的症状性CHF病人或严重的HF合并贫血病人是纠正贫血的合适人选，这一假设是合理的。一旦决定开始治疗，使用的方案应当是不仅充分而且快速、安全纠正贫血的最适当的那种。根据缺铁(绝对或相对)经常出现于CHF病人的假设，单纯补铁是一种合理的选择。在CKD，即使在不知道哪种缺铁占主导的时候，也推荐每周一次静脉补铁，直到8～10次剂量[52]。如果红细胞生成无反应，那么缺铁的最可能潜在机制是炎症阻碍了铁利用。在这种情况下，可以尝试合并使用ESA。胃肠外补铁在所有CHF相关的研究中被证明是安全的，因为无严重不良事件被报道。然而，胃肠外铁治疗可伴有过敏反应和全身不良影响。铁已被发现能促进活性氧簇的形成，抑制宿主防御并且是肿瘤细胞生长的必需营养素[53]。通过口服铁剂是否也能纠正贫血还不清楚。若干研究已证明，EPO治疗的血液透析病人用口服补铁来维持充分的铁储备未获成功[54]，表明用口服补铁来建立铁平衡将会失败，尽管也有小部分血液透析病人对口服补铁反应满意的报道[52]。然而，HF病人与CKD病人可能有所不同，口服补铁的选择还需要深入研究。识别口服补铁在HF人群中的反应将具有极大临床价值。铁是许多分子系统中必需的一种元素，不仅在氧运输和贮存方面而且在细胞生长和增殖方面扮演着重要角色[54]。因此，将无贫血缺铁作为合理治疗目标的假设是合理的。在实验性研究中，缺铁与舒张性HF、左室肥大和扩张、纤维化以及细胞功能不全有关[55，56]。 Silverberg[4]报道指出，由于缺铁而增强的血小板增多症会导致血栓形成、动脉粥样硬化并增加死亡率。一些研究已经证实，对EPO治疗的CKD病人静脉补铁所产生的保护效应是通过减少血小板数量而介导的[57]，而这种情况下铁的耗尽伴随着死亡率的增加[58]。在缺乏来自大规模随机试验的循证依据之前，治疗应当建立在病因方法基础之上。虽然慢性病性贫血似乎是根本的病理生理机制，但还是应当进行全面的诊断评估以识别其他的贫血机制和应用正确的治疗方法。鉴于上述研究，可以设想一种HF相关性贫血的治疗方法：单用铁剂是一线治疗，当铁剂反应不充分或需要增加红细胞生成率时采取铁剂联合ESA，如在并存肾衰竭时。很明显，还需要更多的临床研究，仔细设计，在贫血纠正后要有足够长的随访时间段，要包括较低NYHA分级的HF病人，因为这类人群治疗贫血或无贫血缺铁的潜在益处还不得而知。