导读：如何正确使用赫赛汀与泰索帝治疗乳腺癌？赫赛汀联合泰索帝是目前国外转移性乳腺癌治疗的最常用方案之一。应用赫赛汀18h后再使用泰索帝可取得对于乳腺癌细胞最强的毒性作用，此种序贯方式较其它序贯方式可更有效地将细胞阻滞在G0/G1和G2/M期，进而影响细胞的生长及凋亡，而发挥协同作用。

乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，现已跃居女性恶性肿瘤的首位。人类表皮生长因子受体2(Her-2)过表达的晚期乳腺癌患者恶性程度高，易对化疗产生耐药性，对内分泌治疗、放疗不敏感，病程进展较快。Her-2过表达是提示乳腺癌预后较差的指标之一，也是分子水平抗癌药物设计的重要靶点。

赫赛汀(曲妥珠单抗，herceptin)是以Her-2为靶点的人源化单克隆抗体，1998年美国FDA批准该药用于Her-2过度表达转移性乳腺癌二线和三线治疗，成为乳腺癌治疗领域第一个分子靶向性药物，为临床治疗带来了新突破。大量的体外研究及临床研究表明，赫赛汀联合化疗可明显提高乳腺癌的疗效。

赫赛汀以Her-2为分子靶点，Her-2高表达常预示乳腺癌的预后不良，且Her-2过表达的乳腺癌患者对标准化疗和内分泌治疗效果差。临床前实验证明，无论是单独使用，还是联合其他化疗药，赫赛汀均能明显地抑制Her-2表达的乳腺癌细胞的生长。且赫赛汀在与一些化疗药物如顺铂、阿霉素、依托泊甙、泰索帝等联合使用时表现出了协同作用。

赫赛汀可能通过以下几个途径抑制Her-2过度表达的乳腺癌细胞生长：
①与Her-2特异性结合，阻断配体介导的细胞信号传递，影响上皮细胞生长；
②加速Her-2蛋白受体的降解；
③通过ADCC作用提高免疫细胞攻击和杀伤肿瘤细胞的能力，增强化疗所致的细胞毒性；
④下调血管内皮生长因子和其它血管生长因子，抑制肿瘤内血管组织的生长。但是以上机制并不能很好的解释作用于离体肿瘤细胞时，赫赛汀对于化疗药物细胞毒性的协同促进作用及赫赛汀与化疗药物以何种序贯方式使用疗效最佳。

泰索帝特异地与微管结合，可导致微管聚合成束，使其稳定抑制微管解聚和正常重组，无法进行正常的有丝分裂，停留在G2/M期，进入凋亡程序。泰索帝是治疗乳腺癌最有效的药物，同时赫赛汀联合泰索帝是目前国外转移性乳腺癌治疗的最常用方案之一，疗效肯定。

实验结果表明：
①赫赛汀作用18h后应用泰索帝时，其泰索帝的抑制率最高为46．15％，高于单纯泰索帝组(41．55％)，也高于其他序贯作用方式组(P<0．O1)；此时，两药联合对乳腺癌细胞的抑制率也达到最高为53．17％，高于单纯泰索帝组，也高于其他时序联合作用方式组(P<0．01)。泰索帝前18h赫赛汀组相比其他序贯方式可更有效地将细胞阻滞在G0/G1和G2/M期，进而影响细胞
的生长及凋亡，发挥协同效应。

②使用泰索帝后再应用赫赛汀的序贯方式中，两药之间呈拮抗作用，特别是泰索帝后24h赫赛汀的应用方式，其泰索帝的抑制率为24．90％，低于单纯泰索帝组(41．55％)，更低于先赫赛汀后泰索帝的序贯方式。此时，两药联合的抑制率也达到最低为(36．77％)，低于单纯泰索帝组，更低于先赫赛汀后泰索帝的序贯方式。细胞周期与其他序贯方式相比，s期明显增多，G2/M期降低。

赫赛汀与泰索帝对细胞生长的影响都是通过影响细胞周期引起凋亡而发挥作用的，实验结果证明泰索帝可使细胞阻滞在G2/M期，赫赛汀可使细胞阻滞在G2/G1期，与相关以往结论相一致。

赫赛汀作用18h后应用泰索帝时达到最佳的协同作用效果，
分析原因为：
①Her-2蛋白可通过上调p21Cipl，抑制p34Cdc2阻止泰索帝引起的停滞在G2/M期细胞进入凋亡程序；与赫赛汀特异性地结合后，Her-2无法发挥作用，肿瘤细胞顺利进入凋亡程序而发挥协同作用；
②赫赛汀通过下调p27Cipl，降低肿瘤细胞对泰索帝的耐药性而发挥协同作用；
③Her-2/PI-3K/Akt激活通路可引起多药耐药性，使用赫赛汀可有效地调节信号传导，调节细胞周期，生长及药物敏感性“。赫赛汀作用18h后，可更有效地提高细胞对泰索帝的敏感性，从而达到协同促进作用。

而先泰索帝后赫赛汀的序贯方式引起拮抗效应，
特别是泰索帝作用24h后使用赫赛汀时，则考虑为：
①泰索帝作用后会激发肿瘤细胞自身的修复反应，此时应用赫赛汀不能很好的起到抑制作用，甚至可能进一步刺激增强这种修复反应；
②泰索帝作用于肿瘤细胞后，可促进Her-2蛋白的表达，而使赫赛汀作用下降；
③赫赛汀可使细胞阻滞在G0/G1期，而泰索帝使细胞阻滞在G2/M期，泰索帝发挥作用后使进入下一个细胞周期的细胞减少，使赫赛汀的作用降低。

吴志勇等的实验表明赫赛汀与泰索帝联合使用时，应用赫赛汀18h后再使用泰索帝可取得对于乳腺癌细胞最强的毒性作用，此种序贯方式较其它序贯方式可更有效地将细胞阻滞在G0/G1和G2/M期，进而影响细胞的生长及凋亡，而发挥协同作用。为进一步的临床研究提供实验依据，但是不同的个体、不同的肿瘤细胞及亚群是否具有相同的规律，是否还涉及到其他机制，体内外效应是否一致，还有待进一步的基础及临床研究。