| 在过去的30年中，全球和我国的2型糖尿病（T2DM）患病率急剧上升，给社会带来了日益沉重的负担。总体来说，目前T2DM的控制达标率较低，且在过去5年中未能进一步提高。目前临床上使用的降糖药物，在保护胰岛β细胞功能方面也尚无突破性进展。因此寻找新的治疗机制和研发新药物是提高T2DM治疗达标率的希望之一，而胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物的问世，是这方面的一个成功典范。 1 肠促胰素的发现及治疗潜力 上世纪80年代，生理学研究显示，葡萄糖口服可比静脉输注引起更强的胰岛素分泌，提示可能存在促进胰岛素分泌的内源性物质，该物质仅在口服葡萄糖时分泌，呈葡萄糖依赖式地增加胰岛素的释放。后来人们发现，小肠内分泌细胞产生的一种激素可调节胰岛对进餐的反应，该激素在餐后会促进胰岛素的适量分泌，因而被命名为肠促胰素（Incretin），餐后胰岛素总量的60%是在其作用下分泌的（图1）。进一步研究显示，人体的肠促胰素主要有两种，分别是GLP-1和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP），其作用均由相应的特异性受体介导。 人体研究显示，T2DM患者口服和输注葡萄糖后，胰岛素分泌量的差异降低，提示肠促胰素作用减弱；T2DM患者餐后GIP水平与健康人相当，而GLP-1的水平显著低于健康人，表明T2DM患者存在GLP-1缺乏。另一方面，GLP-1较GIP具有更强的促胰岛素分泌作用，并有抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食等GIP所不具备的生理作用。因此GLP-1比GIP更适合成为治疗T2DM的靶点，开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床价值。  图1 在肠促胰素作用下释放的胰岛素可占分泌总量的60%  图2 GLP-1长期应用可改善β细胞功能  图3 GLP-1在人体内具有调节血糖的多种作用机制 2 GLP-1的作用机制和特点 GLP-1可作用于人体的多个器官和组织，并产生有利的生理学作用： 高血糖时促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌 持续输注GLP-1可显著降低T2DM患者的空腹和餐后血糖水平。连续输注6周GLP-1后，T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）可显著降低。即使对于磺脲类药物失效的T2DM患者，输注GLP-1仍能引起显著的降糖和促胰岛素分泌作用。 与其他胰岛素促泌剂不同的是，GLP-1促进胰岛素分泌的作用依赖于较高葡萄糖水平，在正常和较低葡萄糖水平下，GLP-1促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱。 细胞水平的研究显示，在低葡萄糖水平下，GLP-1与β细胞上的G蛋白偶联受体特异性结合后，仅引起钙离子少量内流和胰岛素微量释放，而高血糖时，β细胞内的三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（ATP/ADP）比值升高，ATP依赖的钾通道开放使β细胞复极化延迟，GLP与其受体结合后可引起钙离子长时间内流，并导致较多的胰岛素释放。GLP-1促进胰岛素分泌的作用呈葡萄糖依赖性，使得升高GLP-1水平的药物基本不会引起低血糖。 此外，GLP-1在葡萄糖摄入前连续输注3小时，可显著改善胰岛素的第一时相分泌，表明其促胰岛素分泌作用比较符合正常的生理模式。 保护β细胞 β细胞功能衰退是T2DM疾病进展的核心原因。GLP-1连续输注6周可显著改善T2DM患者的β细胞功能（图2）。在动物试验和体外研究中，GLP-1还能激活β细胞再生，保护人β细胞的正常形态，并且抑制β细胞的凋亡。这一特性使GLP-1有希望遏制T2DM的疾病进展，引起了糖尿病学界极大的关注。 胰腺外作用 注射GLP-1可延缓胃排空，长期输注后尚可作用于下丘脑摄食中枢，增加饱胀感并抑制进食，这也有利于T2DM患者控制血糖和体重。 已知心肌细胞也有GLP-1的特异性受体，GLP-1与之结合后，可以模拟胰岛素样作用，增加心肌细胞对葡萄糖的摄取。在重度充血性心衰患者中进行的临床研究显示，此类患者长期输注GLP-1，可以改善左室射血分数（LVEF）并增强运动能力。 3 GLP-1的药理学作用及其面临的问题 尽管GLP-1具有多种治疗T2DM的有益机制，将其作为药物用于临床，长期以来却有难度。GLP-1进入人体后，可被广泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期仅为1～2分钟。因此，如使用天然GLP-1治疗T2DM，只有持续输注才能将其浓度保持在有效水平。而对于T2DM这种慢性疾病的治疗，持续输注的用药方式无疑会限制GLP-1的应用。 为使GLP-1应用于临床，有两种思路是可行的：对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延缓内源性GLP-1的降解使其水平升高。目前，GLP-1类似物和DPP-4抑制剂这两个类别均已有药物获得FDA审批用于治疗T2DM，并显示出较好的安全性和降糖疗效。 从目前的临床数据看，GLP-1类似物升高GLP-1水平、降低HbA1c和餐后血糖的效果很可能优于DPP-4抑制剂，并可较DPP-4抑制剂更有效地发挥延迟胃排空、减少热量摄入和改善胰岛功能等作用。 DPP-4不仅可降解GLP-1，还可降解包括GIP在内的多种肽类。应用DPP-4抑制剂后，GLP-1、GIP等多种受DPP-4降解的多肽水平均可升高。如前所述，GIP不具备降低胰高血糖素分泌、抑制摄食和胃排空等GLP-1所具备的功能。此外，在T2DM患者中并未观察到GIP缺乏，但发现了类似于GIP抵抗的状况，使GIP作用减弱。因此DPP-4抑制剂升高GIP的作用对T2DM并无明显的治疗价值。其他受DPP-4降解的肽类水平升高后产生的作用尚待研究。而GLP-1类似物可较DPP-4抑制剂更加强效、特异地升高GLP-1水平，更充分地发挥降糖作用。 总 结 ·肠促胰素是一类由小肠分泌、在口服葡萄糖后可促进胰岛素分泌的肽类激素； ·肠促胰素包括GLP-1和GIP，T2DM患者存在GLP-1缺乏，升高GLP-1具有治疗价值； ·GLP-1可呈葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌并降低胰高血糖素的分泌，还具有保护胰岛β细胞的功能，并可能发挥心肌保护等有益作用（图3）； ·GLP-1类似物和DPP-4抑制剂均可以升高GLP-1水平，并具有很少引起低血糖、延缓β细胞功能衰退和减少进食等优点； ·GLP-1类似物的降糖效果可能优于DPP-4抑制剂，DPP-4抑制剂升高GIP水平的作用对T2DM没有明显的治疗价值。 |
GLP-1类似物：糖尿病治疗的新道路简介：
在过去的30年中，全球和我国的2型糖尿病（T2DM）患病率急剧上升，给社会带来了日益沉重的负担。总体来说，目前T2DM的控制达标率较低，且在过去5年中未能进一步提高。目前临床上使用的降糖药物，在保护胰岛 ... 责任编辑：admin
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