应对长期平稳降糖的挑战 —GLP-1类似物延缓2型糖尿病进展的探索

 
    2型糖尿病为进展性疾病

    2型糖尿病是一种进展性疾病，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是其发病的两大病理生理基础。胰岛素抵抗在糖尿病前期已达高峰，且伴随患者终生。研究显示，仅有胰岛素抵抗但胰岛β细胞功能正常者，不会进展为糖尿病。若同时伴胰岛β细胞功能减退，则会导致糖尿病的发生。但对于2型糖尿病患者，胰岛β细胞功能呈进行性降低，表现为高血糖持续加重，最终导致β细胞功能衰竭。与此过程相伴相随的，是大血管和微血管并发症的发生。

    进展特点之“早”

    在糖尿病前期，即糖耐量减退和（或）空腹血糖受损阶段，患者就已存在胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能降低。此后，随着糖脂毒性、淀粉样蛋白沉积等因素进一步加重对胰岛β细胞的损害，最终形成2型糖尿病。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）早已证实，当患者被诊断为2型糖尿病时，其β细胞功能已丧失50%。

    进展特点之“持续”

    胰岛β细胞的数量并不是稳定不变的，取决于增殖、新生与凋亡细胞的比例。巴特勒（Butler）等的研究显示，2型糖尿病患者胰岛细胞新生过程正常，但凋亡细胞数比正常人增加了3~10倍，这可能是2型糖尿病患者胰岛β细胞数量随时间推移而不断减少的原因，其最终导致胰岛β细胞功能衰竭。

    总之，2型糖尿病患者在表现为高血糖之前就已存在胰岛β细胞受损，并随时间推移而逐渐加重，胰岛β细胞数量不断减少最终导致β细胞功能衰竭。同时，与β细胞功能进行性减退相辅相成的，是临床所见的血糖水平的持续恶化，这是人们在2型糖尿病治疗中面对的重要挑战。

    2型糖尿病是全球面临的重要公共健康问题之一，其病理生理基础复杂且受多重因素的影响，大量研究显示传统治疗很难长期平稳控制血糖，阻止疾病进行性发展。面对这一挑战，新兴的治疗方式（如基于肠促胰素的治疗）能否改变现状，延缓2型糖尿病进展呢？

    目前治疗手段难以抵抗疾病进展

    虽然人们已认识到2型糖尿病持续进展的特性，但现有降糖治疗方式很难长期平稳控制血糖。美国国家健康和营养调查（NHANES）数据显示，2003-2004年，只有56.8%的2型糖尿病患者达到美国糖尿病学会推荐的降糖目标值，即糖化血红蛋白（HbA1c）<7.0%。在我国，2003、2004和2006年的调查结果表明，只有1/4的糖尿病患者血糖达标（HbA1c <6.5%）。

    现有药物或治疗手段难以长期平稳降糖达标的原因很多，包括2型糖尿病本身为进展性疾病，糖尿病患者接受药物治疗的时间延迟，以及当患者血糖未达标时未及时使用强化治疗（如胰岛素）方案等。其中值得关注的是，传统的口服降糖药在血糖升高初期都可有效降糖，但无法长期平稳控制血糖水平。如UKPDS研究已显示，使用二甲双胍或磺脲类药物不能长期控制血糖。此外，糖尿病终点进展研究（ADOPT）显示，使用罗格列酮维持患者HbA1c<7%的时间（60个月）比格列本脲（33个月）或二甲双胍（45个月）长，但这些药物似乎都难以达到长期降糖达标的目标，患者在接受口服降糖药治疗的同时疾病仍不断进展，最终需要使用胰岛素治疗。对初发糖尿病者，早期使用胰岛素强化治疗对胰岛β细胞功能有一定保护作用，但随时间的推移这种作用能持续多久，尚待更多临床研究验证。对于β细胞功能已衰竭的患者，即使是胰岛素治疗，似乎也无法阻止疾病进展。而且，大多数降糖药存在致低血糖和（或）增加体重的风险，也使得患者很难依从治疗，影响疗效。

    总之，目前对2型糖尿病患者的管理除加强早期诊断和积极治疗外，更急需寻找可长期稳定降糖、延缓β细胞功能进行性减退的药物或方式，而且这种治疗必须副作用小（如低血糖和增重风险小），使用方便。

    GLP-1相关治疗似可延缓2型糖尿病进展

图1 体外研究显示GLP-1可保存人胰岛形态

 
 图2 GLP-1改善代谢及通过受体信号传导通路保护β细胞
   
    近年来人们对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的研究不断深入，发现这种肠道激素不仅可发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，还可保护β细胞，从而延缓2型糖尿病进展。

    多项研究证实，GLP-1对β细胞的保护作用来自多方面，既可增加β细胞增殖和分化、减少凋亡，还可作用于其他组织器官，间接减轻β细胞的工作负荷。法里拉（Farilla）等进行的体外研究显示，将人胰岛在无GLP-1（对照组）或有GLP-1（GLP-1组）的组织中培养5天，对照组中45%的胰岛失去正常的三维形态，而GLP-1组中只有15%的胰岛失去正常三维形态（P<0.01），提示GLP-1可以保存胰岛形态（图1）。另外，动物研究也显示GLP-1可促进β细胞新生，抑制其凋亡。探究GLP-1对β细胞保护作用的机制，除GLP-1通过代谢调节效应改善血糖控制，降低游离脂肪酸（FFA）外，GLP-1受体的信号传导通路在促进β细胞增殖、新生和减少β细胞凋亡中也发挥了重要作用（图2）。

    总之，不论直接或间接途径，分子作用或代谢效应，GLP-1的这种β细胞保护作用均可能延缓或阻止2型糖尿病的进展，给患者带来长期益处。

    GLP-1类似物利拉鲁肽的应用价值

    人GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）与人GLP-1的同源性高达97%，1日注射1次即可维持降糖。现有临床前和临床研究都提示，利拉鲁肽具有β细胞保护作用。

    临床前研究

    研究显示，利拉鲁肽可增加β细胞数量并改善β细胞功能。对糖尿病前期动物模型的研究显示，利拉鲁肽可增加β细胞数量并延缓糖尿病发生。两项体外研究则显示，利拉鲁肽可减少FFA诱导的β细胞凋亡，增加人胰岛β细胞分化。

    临床研究

    在利拉鲁肽相关临床试验中，有两种方法被用于评估其对β细胞的作用，即胰岛素原/胰岛素比率和稳态模型评估法（HOMA）。多项研究显示，利拉鲁肽可显著降低胰岛素原/胰岛素比率。哈德（Harder）等的研究则显示，利拉鲁肽治疗8周可升高HOMA-β值，也显示了利拉鲁肽的β细胞保护作用。

    利拉鲁肽不仅改善2型糖尿病患者β细胞的分泌，还能改善α细胞的分泌。研究显示，给予2型糖尿病患者单剂利拉鲁肽后，胰岛素分泌改善，空腹和餐后血糖均降低，同时胰高血糖素分泌减少。这些患者在治疗8天后，仍可见胰高血糖素分泌显著受抑制，餐后血糖水平明显降低约20%。

    结 语

    总之，面对现有治疗难以逆转2型糖尿病进展的现状，GLP-1类似物作为一类新型药物，相关研究显示其可以增加β细胞数量，增强β细胞功能，改善血糖控制，从而展示了延缓2型糖尿病进行性恶化的潜力，为2型糖尿病平稳降糖治疗带来了希望，我们拭目以待。