研究背景

    在世界范围内,无论男性还是女性,肺癌均已成为癌症死亡的主要原因。 2005年,在我国肺癌已经成为累积危险性最高的肿瘤,当年新发病例大约50万例,死亡约40万例,并以年5%的速度递增。遗憾的是,确诊时约80%的患者已经进入晚期而失去了接受手术治疗的机会。

    对于体力状态评分较好的晚期非小细胞肺癌患者,目前的一线标准治疗为含铂两药方案。二线标准治疗为化疗和靶向治疗,前者包括多西他赛和培美曲塞,后者包括易瑞沙和厄洛替尼这类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。但EGFR-TKI的疗效和安全性是否能等同于或甚至超越标准化疗药物呢?INTEREST就是首个以这个问题为主要研究目的的全球大规模Ⅲ期临床研究。

    研究概述

    INTEREST研究是有史以来第一项EGFR-TKI直接对照标准二线化疗药物(多西他赛)的随机、开放、平行、国际多中心的Ⅲ期临床研究,旨在比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗方案晚期非小细胞肺癌患者疗效。该研究总计入组1466例患者,其中亚裔323例,中国有5家临床研究中心参与研究。

    研究设计为入组年龄不小于18周岁,预期生存期不少于8周,既往化疗后出现疾病进展或复发及不可耐受,且被认为可继续接受多西他赛治疗的病例。所有患者均接受过至少1次含铂方案化疗,体力状态评分为0~2分。入组按1:1随机分为易瑞沙250 mg/d组和多西他赛75 mg/m2每3周方案组。研究主要终点为总生存期,包括了两方面协同分析,即在所有人群中期望易瑞沙的总生存期等于或优于(不劣于)多西他赛(设定为96%可信区间上限小于1.154),在EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群中期望易瑞沙的总生存期优于多西他赛。次要终点包括无病进展生存期(PFS)、客观有效率(ORR)、生活质量改善率、疾病相关症状改善率以及药物安全性和耐受性资料。此外,研究还包括了探索性终点,即生物标记物的分析(图1)。

    研究的基线条件均衡可比(表1),其中易瑞沙组和多西他赛组的女性患者分别占36%和33%;不吸烟患者均为20%;腺癌分别占54%和55%,亚裔分别占21%和23%。研究并未就入组患者进行预先的选择。并且,两组的后续治疗也基本均衡(图2)。

表1 INTEREST 基线分布均衡

 意向治疗人群
 吉非替尼 (n=733)
 多西他赛 (n=733)
 
<65岁
 61%
 67%
 
中位年龄 (范围), 岁
 61 (27-84)
 60 (20-84)
 
女性
 36%
 33%
 
体力评分 0, 1, 2
 #30%, 58%, 12%
 25%, 63%, 12%
 
不吸烟者
 # 20%
 20%
 
二线治疗
 # 84%
 83%
 
亚裔
 21%
 23%
 
腺癌
 # 54%
 55%
 
自诊断时间 <6, 6-12, >12月
 26%, 38%, 35%
 27%, 37%, 35%
 
既往铂类难治*, 接受#
 54%, 45%
 56%, 42%
 
既往紫杉类难治*, 接受, 未接受#
 9%, 9%, 81%
 8%, 9%, 82%
 
末次化疗CR/PR, SD, PD
 27%, 41%, 26%
 31%, 38%, 25%
 

# 为分层分析; * 难治=3个月内进展。

    研究结论

    INTEREST研究在总生存期上,达到了主要终点,证明了易瑞沙与多西他赛相似。易瑞沙客观缓解率与多西他赛相似。药物安全性和耐受性资料显示易瑞沙好于多西他赛,而患者生活质量改善率显著高于多西他赛。

    INTEREST研究是第一项在非小细胞肺癌(NSCLC)二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对头的全球Ⅲ期临床研究,第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中,EGFR-TKI和标准化疗多西他赛疗效相当,而易瑞沙具有安全性和生活质量较好的优势。