沙立度胺(thalidomide ,反应停、酞胺哌啶酮）于1953 年由西德Grunenthal 公司合成,1956 年上市,作为镇静药被广泛应用。1961 年发现该药具有致畸胎的不良反应,遭到禁用。近年发现该药能抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ,TNF) 的形成,调节T 辅助细胞亚群的细胞因子分泌,抑制WBC 的滚动黏附和趋化作用,从而发挥免疫抑制作用。另外,还可抑制新生血管的形成,这对抗肿瘤增生和转移有重要价值。

近年来,沙利度胺在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜的结果,现综述如下。

1 　药理作用

1. 1 　免疫调节作用　肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 是一种在许多免疫性疾病中有重要作用的前炎性因子,在艾滋病、肿瘤、关节炎等疾病的生理病理方面有其负面作用。Moreira 等 给7～9 周雌鼠静脉注射脂多糖100～350μg 后,测定TNF2α、白细胞介素( IL)21、IL26 和IL210 细胞因子,这些细胞因子水平明显升高,而在注射脂多糖前,给予沙利度胺20 mg/kg ,TNF2α的合成可以减少93 % ,TNF2αmRNA 的合成可以减少70 % , IL26 水平降低50 % ,使用沙利度胺后脂多糖的半数致死量也明显提高。沙利度胺抑制TNF2α合成的作用依细胞类型和诱导剂的不同,结果也有差异。沙利度胺对鼠类风湿性关节炎模型可减轻症状,且呈剂量依赖性,这种作用与降低TNF2α和血管内皮生长因子(VEGF) 的水平有关。实验证明沙利度胺可使急性败血症鼠模型的TNF2α的含量降低而减轻其炎症反应并使动物的存活率由19 %提高到53 %。

1. 2 　抑制肿瘤细胞生长作用　沙利度胺能够抑制兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子的表达,进而减少兔角膜血管的生成,具有抗血管新生作用,因此它可抗肿瘤和抗增殖。此外沙利度胺还可以通过其代谢产物抑制肿瘤细胞与ConA 覆盖的聚乙烯微粒的附着,且这种抑制肿瘤细胞与底物附着能力对细胞并无毒性作用。

1. 3 　对大鼠急性肝衰竭的保护作用　肝病患者TNF2α的表达水平升高,与肝坏死的程度密切相关。刘树人等，用急性肝衰竭的大鼠模型,灌胃给予沙利度胺,结果沙利度胺组大鼠的病死率(40. 0 %) 明显比模型组(72. 0 %) 低。其中TNF2α、转氨酶的水平也明显低于模型组,对其他细胞因子也有抑制作用。

1. 4 　对增生性瘢痕细胞的影响　增生性瘢痕是一种常见的临床疾病,目前尚缺乏有效的药物治疗,近年发现血管形成可能在增生性瘢痕的形成过程中起到非常重要的作用。研究者对兔耳增生性瘢痕模型给予沙利度胺,结果兔耳增生性瘢痕组织中的毛细血管基膜不完整、内皮细胞变性、血管形成过程受损,这可能是由于沙利度胺通过影响血管形成而致增生性瘢痕组织中的成纤维细胞变性,因而抑制了瘢痕增生。

2 　临床应用

2. 1 　麻风性结节红斑 2. 2 　顽固性皮肤病 2. 3 　重症肝炎 2. 4 　复发性口疮 2. 5 　风湿病　2. 6 　肿瘤　2. 7 　其他　沙利度胺除了上述的临床治疗作用外,还有人用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染、坏疽性化脓性皮肤病、结节病、皮肤扁平苔藓、难治性溃疡性结肠炎等病例。

3 　不良反应

沙利度胺除了致畸作用外,在研究中观察到的常见不良反应有:轻中度的便秘、疲劳、嗜睡、各种周围神经病变、直立性低血压,部分患者可发生红疹、水肿、甲状腺功能不足和中性白细胞减少。不良反应中,致畸作用是其最大的危害,因此,应慎重选用沙利度胺,对孕妇应禁用,对育龄妇女最好不用,非用不可时,用药前应检查是否怀孕,使用中要绝对避免怀孕,对患者要做好有关沙利度胺安全性的宣传和指导工作。既要绝对保证用药安全,又要使患者消除使用沙利度胺顾虑,做到安全高效地使用沙利度胺。沙利度胺的研究表明它在多种疑难重症的治疗中有重要作用,随着临床、药理研究的不断深入和拓展,其治疗效果会更加确切,机制更加清楚,将给更多的患者带来希望。如果通过改变结构,克服严重的致畸作用,提高其疗效,沙利度胺将会发挥更大的作用。

小剂量反应停治疗系统性红斑狼疮难治性皮肤黏膜损害的临床观察

治疗方案所有患者在接受反应停治疗后，均逐渐停用既往所用的免疫抑制剂，原口服激素量不变。根据患者病情和体重的差异给予不同起始剂量的反应停，最小者50mg/d:，最大者100mg/d，均为睡前一次给药。在治疗过程中，根据副作用的有无及疗效好坏进行减量直至停药。反应停治疗时间10-14个月。合并使用的激素减量方案根据病情及患者的反应，一般在使用第1 个月后每2-4 周递减5-10mg，直到每天5-10mg的维持量。所有患者在治疗过程中，均注意避免阳光曝晒。生育期妇女在签署知情同意书后亦可参加本试验性治疗。

说明小剂量反应停治疗SLE 患者难治性皮肤黏膜损害的疗效明显，副作用相对较轻。对于羟氯喹、甲氨喋呤等常规治疗无效的*+, 患者的皮肤黏膜损害，采用小剂量反应停治疗方案不失为一种很好的选择。

反应停治疗强直性脊柱炎的临床研究

反应停的不良反应虽多见,但较轻,不良反应的发生与剂量有一定关系,减少或停药后可逆转,开始小剂量50 mg/ d ,每周增加50 mg ,逐渐加至治疗量,晚睡前顿服的方法可减少嗜睡等不良反应。

反应停(Thalidom ide, 沙利度胺) 　反应停能抑制活化单核细胞产生的TN F-α,也能协同刺激人T 淋巴细胞、辅助T 细胞应答, 抑制血管形成和黏附分子活性。临床上利用其抑制TN F2A的特点治疗多种疾病, 感染性疾病、恶性疾病和A S, 减轻患者的发热、疲乏、肌无力、体重下降等TN F2A症状。有资料报道,2 例难治性A S 接受反应停200～ 300 m g/d , 治疗后临床明显改善, 并可使ESR、CRP 水平下降。但在使用中要求医师对其不良反应有足够的认识, 并严格服从有关规定。建议本药不用于尚未生育的男性患者。对未婚未育者特别是妊娠妇女禁用。随访观察有1 例男性服反应停者,在服药后10 个月,其妻子妊娠(第二胎) 足月顺产一女婴,没发现畸形。