紫杉醇周疗联合卡铂治疗晚期卵巢癌
简介:
背景 紫杉醇+卡铂(PC)3周方案目前被认为是晚期卵巢上皮癌的标准一线化疗方案。为在此方案基础上进一步延长患者生存期,多项临床研究尝试以PC方案联合或序贯其他药物,但结果令人失望。 剂量密集型 ...
背景 紫杉醇+卡铂(PC)3周方案目前被认为是晚期卵巢上皮癌的标准一线化疗方案。为在此方案基础上进一步延长患者生存期,多项临床研究尝试以PC方案联合或序贯其他药物,但结果令人失望。 剂量密集型紫杉醇周疗是改善疗效和患者生存期的另一种策略。如延长药物暴露期,紫杉醇在低剂量下亦可发挥充分的细胞毒作用。数项Ⅱ期临床研究中,紫杉醇周疗联合卡铂对卵巢癌患者显示出较好的疗效和耐受性。 方法 日本妇科肿瘤协作组(JGOG)组织了Ⅲ期对照临床研究,在日本85家肿瘤中心共纳入637例Ⅱ~Ⅳ期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,所有患者均未经化疗,体力状态(PS)评分为0~3分,并具有良好的器官功能。 患者等比例随机分组,两组人口学和临床特征分布平衡。患者均接受卡铂[曲线下面积(AUC)6 mg/ml·min,d1,q3w],试验组和对照组分别接受紫杉醇周疗方案(80 mg/m2,d1,8,15)或标准的3周方案(180 mg/m2,d1),每3周重复上述方案共6个周期,第2、4、6周期后进行影像学评估,获得完全或部分缓解的患者可额外接受3周期PC化疗。首要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)、缓解率(RR)和不良反应发生率。 结果 631例合格患者进入意向性分析(ITT),经过中位数为29个月的随访期后,紫杉醇周疗试验组发生160例疾病进展,中位PFS为28.0个月,而对照组发生200例疾病进展,中位PFS为17.2个月,经分期、残留病灶大小和病理类型校正后,试验组疾病进展风险比(HR)为0.65(P=0.0001,图1A)。中位随访期42个月的生存数据显示,试验组和对照组的3年生存率分别为72.1%和65.1%(HR=0.75,P=0.03,图1B)。
根据基线临床特征和预后因素进行的分层分析显示,除对化疗敏感性较差的透明细胞和黏液性卵巢癌患者外,紫杉醇周疗组的PFS在所有亚组中均优于常规对照组(图2)。两组病灶可测患者中,RR分别为56%和53%,未见显著差别。
完成至少1周期化疗的患者接受了治疗相关性不良反应评估,试验组中仅有3~4级贫血发生率显著高于对照组,其他血液学和非血液学毒性发生率在两组间相似(表)。
讨论 本研究显示,与常规方案相比,剂量密集型PC方案可显著改善初治Ⅱ~Ⅳ期卵巢癌患者的PFS和3年生存率,使患者的疾病进展和死亡风险分别降低29%和25%。自紫杉醇被批准用于卵巢癌治疗以来,这种幅度的获益在晚期卵巢癌研究中较为少见。 “缩短给药间隔比增加药物剂量可更有效地减轻肿瘤负荷”这一设想是剂量密集型方案的理论基础。在乳腺癌领域,近期发表的Ⅲ期临床研究显示紫杉醇周疗可显著改善缓解率和生存期,这与本研究中剂量密集型PC方案显著延长生存期的结果一致。曾有研究试图将紫杉醇剂量增加至每3周225~250 mg/m2,但并未改善生存。本研究中紫杉醇剂量达每3周240 mg/m2,但分为3次给药,提示紫杉醇的剂量密度比剂量强度更为重要。 述评 在过去十余年间,共有超过1万例卵巢癌患者参加了国际多中心Ⅲ期临床研究,多项研究曾尝试以多西他赛替代紫杉醇,或在PC方案基础上加用第三种抗肿瘤药,但均未较标准PC方案改善长期转归。与此同时,学界对紫杉醇剂量及给药间隔优化的认识也在深入。周疗方案较标准方案可给予更高的紫杉醇累积剂量,却不会明显增加血液学毒性或脱发等不良反应。同时,低剂量紫杉醇可能具有抗血管生成作用。 未来的临床研究将进一步探索剂量密集型PC方案的最优剂量和给药间隔,并尝试将腹膜内化疗、新辅助治疗或抗血管生成药物(贝伐单抗)与该方案联合进行晚期卵巢癌治疗。
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