1. Temsirolimus治疗较常规方案疗效显著

   

    MCL患者往往伴有染色体t（11；14）易位，从而导致细胞周期素D1过度表达，此为常见且高度特异的现象；而Temsirolimus（TEMSR）是特异性作用于雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶的抑制剂，通过抑制一些关键蛋白如细胞周期素D1表达的信号通路，阻断细胞周期的G1期向S期进展。

   

    在一项开放、随机对照Ⅲ期临床试验中，Hess等对比了Temsirolimus(TEMSR)和常规治疗方案治疗复发或难治性MCL的疗效。入组患者必须接受过包括烷化剂、蒽环类药物及利妥昔单抗在内的２～７线治疗。患者按1:1:1的比例随机分为175/75组、175/25组和IC组。175/75组：TEMSR 175 mg静脉给药，每周一次连续三周后，再每周一次给予该药75 mg维持治疗；175/25组：治疗方案同175/75组，但维持治疗剂量为25 mg；IC组：患者接受吉西他滨 (42%)、氟达拉滨 (26%)、苯丁酸氮芥、克拉曲滨、依托泊苷 (6%)、环磷酰胺、沙利度胺、长春新碱 (4%)、阿伦单抗、来那度胺（2%）等常规单药治疗。每组５４例患者（中位年龄为６７岁，８１%为男性），５０%的患者既往接受过三个以上的化疗方案，３２%的患者接受过干细胞移植。

 

                    图1   三组方案治疗MCL患者产生的毒副作用

 

   

    结果显示，与IC组患者相比，175/75组患者治疗有效率更高、无进展生存（PFS）期更长，总生存期也有获益趋势。最常见的Ⅲ／Ⅳ度毒性反应为血小板减少、贫血、粒细胞减少及疲劳（见图1）。该研究表明，TEMSR175/75组治疗方案显著提高了复发、难治MCL患者的疗效，且毒性可耐受。

   

    硼替佐米（Bortezomib）的使用使复发MCL获得３３%的总有效率。令人遗憾的是，多数患者最终还是复发，因此急需新药以改善目前的治疗现状。近期两项Ⅱ期临床试验（NHL-002和NHL-003）研究了来那度胺单药治疗复发MCL的疗效。共入组54例患者，26%（14/54例）的患者之前接受了硼替佐米治疗。给予患者来那度胺25mg

qd（d1~21）治疗，28天为一疗程。结果显示，来那度胺单药对已接受过硼替佐米治疗的复发、难治MCL有良好的疗效且毒性大多可耐受。

 

    2. 预测指标可能预测Tipifarnib疗效

   

    据基因表达谱分析，MCL存在特异性基因（包括Ras在内）过度表达；而法尼基转移酶（FTase）是细胞信号转导系统中Ras蛋白翻译后修饰的关键酶。作为法尼基转移酶抑制剂（FTI），Tipifarnib（R115777 Zarnestra）以FTase为作用靶点，抑制修饰酶作用，从而抑制Ras突变性肿瘤达到治疗目的。

 

    法国进行了用Tipifarnib（R115777 Zarnestra）治疗难治性MCL的Ⅱ期临床试验，并根据已报道过的分子预测指标评价其疗效。试验的主要终点为4个疗程后治疗的总有效率（ORR），有效患者可行6个疗程有效率的评价。计划入组27例患者，包括第一阶段的11例患者和第二阶段的16例患者。每次给予该药300mg bid，连用21天，每28天为一疗程，用4～6个疗程。通过回顾性评价初始活检肿瘤的RASGRP1/APTX基因分类、其表达比率及AKAP13表达水平以预测缓解率。试验共入组11例难治性MCL患者，其中位年龄为71岁（66～79岁）。所有患者均为Ⅳ期患者，一般状况良好。这些患者接受Tipifarnib治疗前曾接受中位数为2.5（1～7）线的方案治疗。

   

    结果显示，患者在接受4疗程Tipifarnib治疗后，1例获得完全缓解（CR），10例发生进展。未观察到Ⅲ／Ⅳ度血液学毒性。1例患者在第一疗程治疗后出现与治疗无关的神经症状。3例患者检测到了评价该药疗效的分子预测指标，其中1例为治疗有效患者，检测结果显示其RASGRP1/APTX基因表达率增加，而AKAP13表达下调；而对于无效患者，其RASGRP1/APTX基因表达率下调而AKAP13表达增加。这与Tipifarnib疗效预测指标的预想结果一致。

 

    该结果提示，有必要对进行靶向治疗的患者进行分子学分类，以区分出可能对靶向治疗有效的患者。

               图2  恶性套细胞淋巴瘤细胞染色观察：可见其细胞质稀少，细胞核形状不规则

 

 

    1. FFR方案有效

   

    细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂Flavopiridol可诱导不依赖于p53基因的凋亡，可能具有消除肿瘤细胞对氟达拉滨和利妥昔单抗耐药的作用。已报道Flavopiridol单药治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有良好的抗肿瘤效果。

   

    一项临床研究报道了Flavopiridol联合氟达拉滨和利妥昔单抗（FFR）方案治疗MCL、惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的剂量递增I期临床试验结果。给予所有患者氟达拉滨25 mg/m2 IV（d1～5）和 利妥昔单抗375 mg/m2（d1），每28天为1个疗程，最多可接受6个疗程治疗。其中，试验组 1（15例）：静脉输注Flavopiridol 50 mg/m2（d1）1h；试验组2（6例）：静脉输注Flavopiridol 50 mg/m2（d1～2）1h。研究自第二个周期开始将方案改为30 min静脉推注后续以4 h静脉滴注，剂量分别为20 mg/m2 + 20 mg/m2 （试验组3，3例）和30 mg/m2 + 30 mg/m2（试验组 4，14例）。研究共入组38例患者，其中位年龄为62岁（38～81岁），22例（58%）为男性患者。其中位治疗疗程数为4个，38例患者中有16例完成6个疗程治疗。16例患者之前接受过1～2种方案治疗；22例为初治患者。

   

    结果显示，试验组2有2例患者出现剂量限制性毒性，1例出现Ⅲ度意识错乱和Ⅲ度癫痫发作，1例因恶心腹泻出现Ⅲ度急性肾衰。总有效率（ORR）为82%，其中，CR率为50%、完全缓解不确定（CRu）率为5%、部分缓解（PR）率为26%。中位PFS为25.5个月。初治及复发患者ORR（82% vs. 81%）、CR率（50% vs. 50%）和中位PFS（25.7 vs.25.1）相似，其中3例患者仍获得CR，其中位PFS为33.5个月(17.5～59.5个月)。其他3例患者发生非治疗相关死亡。10例MCL患者（中位年龄为68岁，62～81岁)中有8例获得缓解（7例获得CR、1例获得PR），其中2例获得缓解的母细胞化MCL患者在1年内复发，但其他6例MCL患者中位PFS为33.5个月。

 

    该研究证实，FFR方案治疗复发或初治老年MCL患者以及惰性B-NHL、CLL患者均有效。此外，采用Flavopiridol 30 min静脉推注续以4 h持续灌注方案并未提高有效率，提示1 h静脉推注可作为联合化疗的有效给药方式。该方案尚待进一步研究证实。

 

    2. RiPAD + C方案前景可期

   

    对于老年MCL患者，因大剂量化疗如HyperCVAD方案毒性较大，因此患者并不能从中获益。Goelams之前的临床研究中，VAD+瘤可宁±利妥昔单抗一线治疗老年MCL患者已显示良好的疗效及安全性。而对复发患者而言，蛋白酶体抑制剂是最有前景的治疗新药。

 

    Goelams进行了用硼替佐米（Bortezomib,PS341）+ R-AD+瘤可宁（RiPAD + C）方案（见图3）一线治疗老年MCL患者的临床研究。每35天为一疗程，患者最多接受6个疗程的化疗。入组患者为初治的MCL患者（65～80岁），临床分期为Ⅱ～Ⅳ期，一般状况良好。所有患者均进行FDG-PET检查。共入组27例患者，其中位年龄为71岁（66～80岁），其中13例接受4个疗程治疗后可评价疗效。

   

    结果显示，10例患者治疗有效（3例获得CR，FDG-PET检查阴性；7例获得PR，其中3例患者PET检查为阴性），3例患者发生进展。这3例治疗无效的患者Ki67均高表达，超过30%。患者经59个疗程治疗后进行毒性评估。其中，5例患者出现Ⅲ～Ⅳ度毒性（2例神经毒性、1例肝毒性、1例心脏毒性、1例肺毒性）。该研究中期分析显示了77%的ORR，共6例患者在4个疗程治疗后FDG-PET检查为阴性。这表明，RiPAD+C方案是一个治疗老年MCL患者很有前景的方案。该研究目前仍在进行中。