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肿瘤坏死因子拮抗剂在类风湿关节炎中的应用进展

2010-03-08 14:49:34 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：98 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 类风湿关节炎(RA)是一个累及周围关节的多系统性炎症性的自身免疫病。其特征为对称性、周围性多关节慢性炎性病变，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作的过程。病理表现为慢性滑 ...

类风湿关节炎(RA)是一个累及周围关节的多系统性炎症性的自身免疫病。其特征为对称性、周围性多关节慢性炎性病变，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作的过程。病理表现为慢性滑膜炎，侵及软骨和骨，造成关节破坏，严重者可以致残。因此早期诊断和治疗尤为重要。在临床实践中我们发现传统的控制RA患者病情发展的药物，如甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶等，疗效并不令人满意，并且一些应用此类药物的患者虽然临床症状已经缓解，但潜在的滑膜炎症仍然存在，关节破坏仍在进展。因此学者们努力寻找新的治疗方法，试图从发病机制上找出治疗RA的新突破。近年研制出针对特定细胞因子的生物制剂，使人们看到了治疗RA的新希望。
在治疗RA的生物制剂中，临床上研究最多的就是肿瘤坏死因子一a(TNF-a)的拮抗剂。TNF-。是活动期RA滑膜及血液中重要的细胞因子之一，主要由滑膜巨噬细胞产生。它能刺激滑膜成纤维细胞增生，分泌IL-6,粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、趋化因子以及基质金属蛋白酶和前列腺素等效应分子，在RA的发病中起着极其重要的作用。TNF-a拮抗剂的作用是特异性地拮抗TNF-a,抑制RA的病情进展。目前已批准上市的TNF-。拮抗剂主要有依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(irdliximab)和阿达木单抗(adalimumab)。本文将TNFa拮抗剂在RA患者中的治疗进展进行总结，并着重评价其治疗效果和安全性，希望对临床应用有所帮助。
一、肿瘤坏死因子TNF-a拮抗剂的疗效评价
1.依那西普(etanercept):是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子a受体融合蛋白，通过特异性地与肿瘤坏死因子a结合，竞争性地阻断肿瘤坏死因子。与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合，从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子。，抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程，但不能溶解产生肿瘤坏死因子a的细胞。它长期的安全性和疗效已经在临床上得到了证明。该药的平均半衰期为(102土20)h，每周2次，成人每次25mg皮下注射;4--17岁者用量为0.4m叭g，最大剂量每次不超过25mg.
多项临床研究表明，应用依那西普可明显降低RA患者的血沉、C反应蛋白等炎症指标，最近的研究发现它还可以降低IL-23、巨噬细胞炎症蛋白-3a(MIP-3a)等炎症指标的水平，说明应用依那西普可明显降低疾病活动度。同时，依那西普能明显延缓骨质破坏的进程，有报道在应用依那西普16周后行双手磁共振(MRI)检查发现尽管关节炎症没有消失，但骨质破坏没有进展。
依那西普可单独应用，也可与甲氨喋呤联合应用治疗类风湿关节炎，且临床研究表明联合应用要优于单一药物治疗。一项为期3年的随机双盲多中心的临床研究包括了684例RA患者，分别应用依那西普(25mg，每周2次)、甲氨喋呤(-20mg，每周I次)、依那西普联合甲氨喋呤治疗，结果表明依那西普联合甲氨喋呤治疗RA患者在这3年内有着持续的效果，在撤药后效果仍然持续，并且联合治疗在降低疾病活动度、延缓关节破坏和增加临床缓解率方面均优于单一应用依那西普或甲氨喋呤。
2.英夫利西单抗(infliximab):是肿瘤坏死因子a的人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)IgGlk单克隆抗体，通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子a，抑制肿瘤坏死因子a与受体的结合。该药半衰期为8.0-9.5d。静脉用药，用药时间不得小于2h(51。标准的治疗剂量是3mg/kg,开始以0周、2周和6周为负荷量治疗，以后每8周用1次维持治疗;对于只有部分疗效的患者，英夫利西单抗的剂量可增加到IOmg/kg，给药间隔可缩短到每4周给药。
反复静脉给药可产生抗英夫利西单抗抗体.应用甲氨喋呤可减少抗体产生，因此临床上常规合用甲氨喋呤。大量的临床研究表明，英夫利西单抗联合甲氨喋呤治疗能快速缓解RA患者的临床症状，降低疾病的活动度[71。与此同时，应用英夫利西单抗能明显延缓RA患者的关节破坏。英夫利西单抗的治疗效果与其应用的剂量有关，有研究表明随着应用剂量的增加，RA患者ACR20改善率提高，DAS28指数也明显下降，但这些改变并没有出现在应用依那西普的患者中.
2007年欧洲抗风湿病联盟年会(EULAR)报道了历时4年的BEST研究(早期类风湿关节炎RA研究)结果，即早期使用甲氨喋呤联合英夫利西单抗治疗的效果更佳，经缓解病情抗风湿药治疗无效的患者再接受甲氨喋呤联合英夫利西单抗治疗，无论从疾病活动性评分还是功能状态的改善程度上均不如早期甲氨喋呤联合英夫利西单抗治疗组，提示RA治疗存在最佳时间窗。在4年的随访观察中，50%以上接受甲氨喋呤联合英夫利西单抗治疗的患者可完全停药，且疾病维持于稳定状态。另外，依那西普向英夫利西单抗的转化治疗或者英夫利西单抗向依那西普的转换治疗均可使部分RA患者获益。
3.阿达木单抗(adalimumab):用于一种或多种抗风湿药物治疗疗效欠佳的中重度活动性类风湿关节炎的治疗。有临床研究表明，对病程长的难治性RA患者应用阿达木单抗治疗1.5年，其生活质量得到明显改善。与英夫利西单抗一样，阿达木单抗也是抗肿瘤坏死因子a单克隆抗体，临床疗效也与英夫利西单抗相当，但不同的是它是一种完全人源化的重组肿瘤坏死因子algGl单克隆抗体，比英夫利西单抗有较低的免疫原性，较少引起自身免疫样综合征。它可高亲和力地结合人肿瘤坏死因子。，破坏细胞因子与受体结合，溶解表达肿瘤坏死因子a的细胞。推荐的药物剂量是40mg,隔周1次，皮下注射，可与甲氨喋呤等联合使用或单独使用，单独使用时可每周用药1次。阿达木单抗吸收缓慢，到达峰浓度约需130h，半衰期为16d,
以上3种TNF-a拮抗剂的临床疗效均已经得到认可，但还没有证据表明哪一种TNF抑制剂应该优先使用，因为在治疗RA方面，还没有证据显示一种TNF抑制剂比另一种更有效。近期多项研究还表明，当应用其中一种TNF一拮抗剂效果不佳时，换用另一种治疗仍然有效。例如，当应用英夫利西单抗治疗效果不佳时，改用依那西普治疗仍能取得很好效果，疾病活动度明显下降[DPI。还有一项研究发现，应用依那西普效果不佳时改用英夫利西单抗会使疗效增加。
二、肿瘤坏死因子一a拮抗剂的安全性评价
因肿瘤坏死因子在正常的免疫监视中可能发挥了作用，因此抑制该细胞因子可能带来一些不良反应。虽然已经证实TNF-。拮抗剂在RA患者的治疗中有较好的耐受性，但也有一些报道提示了它的不良反应，并且在临床试验和上市后的应用中也有这样的报道。
1.注射部位/静注反应:皮下给药的阿达木单抗和依那西普引起注射部位的反应较多，应用依那西普的患者29.3%出现注射部位反应。应用阿达木单抗的患者约15.4%在注射部位出现疼痛、红斑和局部皮疹。英夫利西由于是静脉给药，引起注射部位反应较少见，但有研究发现，3%-6%的患者可出现头痛、发热和血压升高等输液反应.
2.感染:感染是应用TNF-。拮抗剂的一个不容忽视的不良反应，其中结核的报道最多。使用英夫利西和阿达木单抗的患者中报道的结核病例多于依那西普。例如美国FDA不良事件报道系统显示，1998-2002年应用英夫利西单抗和依那西普发生结核的概率分别为144/100000和35/100000。尽管如此，关于哪种制剂引起结核危险性更大仍很难定论。类风湿关节炎患者易患结核病，而用肿瘤坏死因子拮抗剂可使结核病患病率进一步增加。因此，有学者建议使用肿瘤坏死因子拮抗剂前应先除外结核和其他感染情况，在治疗过程中应更加警惕感染的发生。有研究发现在治疗前如常规进行除外结核的检查，能大大降低治疗后结核的发生率。另外，少数患者应用TNF-a拮抗剂有诱发感染加重的危险性，对于有严重感染或机会性感染者，包括脓毒性关节炎、感染假体、急性脓肿、骨髓炎、脓毒血症或全身真菌感染等，不应开始或继续用这类药，但感染控制后可恢复治疗。使用这类药的少数患者，乙型肝炎的症状和病毒血症加重，故这类药物不用于乙肝感染者。虽然应用TNF-a拮抗剂可能诱发或加重感染，但和甲氨喋呤相比，其发生感染的机会并没有增加，由此可见RA患者应用TNF一拮抗剂还是相对安全的。
3.肿瘤:肿瘤坏死因子可对肿瘤中起监视作用，因此抑制肿瘤坏死因子在理论上可提高肿瘤发生的危险性，但目前无可靠证据提示这类药物会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生率。有研究发现应用TNF、拮抗剂的RA患者发生实体瘤的机会与其他RA患者相似,还有报道2例RA患者在接受依那西普治疗后诱发了肉状瘤病，但也只是个案报道;瑞典提供的数据显示757例接受英夫利西单抗或依那西普治疗的RA患者和800例接受传统治疗的RA患者相比，发生实体肿瘤的概率相当，但发生淋巴瘤的风险增加。总之，关于TNF-a拮抗剂与肿瘤的关系还有待更多的临床研究加以证实。
4.自身免疫病:应用TNF-a拮抗剂可能诱发自身免疫性疾病。Ramos-Casals等回顾了1990年1月至2006年12月期间应用TNF-a拮抗剂治疗的病例，总结了应用TNF-a拮抗剂后出现自身免疫病的患者233例(血管炎113例，狼疮92例，间质性肺炎24例，其他疾病4例)。在92例狼疮患者中，近1/2的患者符合4条以上系统性红斑狼疮的诊断标准，1/3患者有狼疮样表现;在113例血管炎患者中，以白细胞破碎性血管炎为主，紫瘫是最主要的皮肤表现，有1/4的患者出现皮肤以外的系统损害。值得注意的是停用TNF-a拮抗剂后，这些自身免疫病的预后仍然较差[u3。因此在应用TNF-。拮抗剂治疗的过程中要注意监测，预防自身免疫病的发生。
5.充血性心力衰竭:有报道TNF-a拮抗剂可加重心力衰竭，尤其是充血性心衰和死亡相对危险高似乎与应用大剂量英夫利西单抗有关。因此建议肿瘤坏死因子拮抗剂应尽量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的RA患者。
6.其他不良反应:在神经系统方面，仅有脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化及帕金森病的个案报道，因此有脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗。个别病例有白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、过敏、心包积液、全身性血管炎等表现。另外，有些妇女在用这类药物过程中妊娠，虽然在正常分娩率、流产率和终止妊娠率方面与正常人群无差别，但仍建议妊娠时应停用这类药物。
尽管应用TNF-a拮抗剂可能会出现以上诸多的不良反应，但从2001年以来、多个研究中心或国家机构在随机对照试验的基础上进行长期开放试验的结果显示，每年因治疗无效或发生不良反应而退出的患者少于10%，且纳人研究的患者多为改善病情抗风湿药治疗无效的患者，提示肿瘤坏死因子拮抗剂的耐受性还是良好的。
综上所述，TNF-a拮抗剂在RA的治疗中发挥着越来越重要的作用，尤其是对那些应用传统DMARDs治疗无效或疗效差的患者来说是一种新的选择。虽然应用TNF-a拮抗剂会出现一些不良反应，但总体来说还是安全的，其安全性与传统DMARD:相似，因此TNF-a拮抗剂对于RA患者具有良好的临床应用前景。