治疗勃起功能障碍药物进展
简介：
近年，由于勃起功能障碍的病因，发病机理以及流行病学方面的 研究不断深入，使其临床诊断与治疗水平明显提高，突出表现为，国际统一的标准化诊断指标的临床应 用和多种治疗药物逐渐趋向于规范化分类。 ...
|
近年，由于勃起功能障碍的病因，发病机理以及流行病学方面的 研究不断深入，使其临床诊断与治疗水平明显提高，突出表现为，国际统一的标准化诊断指标的临床应 用和多种治疗药物逐渐趋向于规范化分类。
药物分类一览
药物\类型 启动型 促进型
中枢 阿波 吗啡(Apomorphine) 睾酮(TLFF)
周围 前列素E１（ＰＧＥ１） 血管活性肠肽(VIP) 西地那非(Viagra) 酚妥拉明(Vasomax)
其它 阴茎勃起辅助器具外科手术(阴茎 假体植入及血管重建手术)一、依据药物的作用机制及其发挥生物药学效应的作用部位，目前将诸多药物分为五类：
1中枢启动型药物，主要作用于中枢神经系统，启动勃起功能。
2周围启动型药物，主要作用于周围神经系统，导致阴茎勃起。
3中枢促进型药物，其作用主要是改善中枢神经系统的内环境，促进勃起功能或增强勃起 功能。
4周围促进型药物，其作用主要是改善局部或周围神经系统的内环境，促进或增强阴茎勃 起。
5其它类型，包括各种促使阴茎勃起的辅助器具和外科手术(阴茎假体植入〓血管重建手术 )以及天然药物等。
二、药物作用机制的研究进展，使临床工作者认识到，正常的阴茎勃起是通过心理、生理和 生物化学作用，由内分沁激素，神经介质，血管活性物质以及阴茎海绵体内多种因子协同作 用之结果。近年更加明确了与神经介质相关的神经、血管生物学效应导致阴茎勃起的机理。 主要有三种作用机理：
1通过细胞内环核苷酸cAMP作用，导致平滑肌舒张。
2通过细胞内环核苷酸cGMP作用，导致平滑肌舒张。
3通过细胞内外K＋，Ca的调节作用，导致平滑肌舒张。
现已确认一氧化氮(NO)能激活乌苷酸环化酶，使GTP转化为环鸟苷酸(cGMP)发挥其第二信使 作用，导致平滑肌舒张，使阴茎勃起。前列腺素E１(PGE1)和血管活性肠肽(VIP)能激活 腺苷酸环化酶，使ATP转化为环腺苷酸(cAMP)发挥其第二信使作用，导致平滑肌舒张，使阴茎勃起。NO和PGE１均可影响细胞内外K+，Ca的变化，导致平滑肌舒张，使阴 茎勃起。
三、主要口服药物
1阿波吗啡(Apomorphine)是中枢启动型药物。其为吗啡衍生物，属于D２型多巴胺受体激动剂，主要作用于下丘脑的性活动中枢，启动和调节勃起功能。1999年临床研究报道，一组520例，双盲试验结果表明：服药2mg组的有效率为440%(安慰剂为378%)，服药4mg组的有效率为581%(安慰剂为366%)，服药5mg组的有效率为528%(安慰剂为289%)。服药6mg组的有效率为609%(安慰剂为293%)， 主要的不良反应是恶心、呕吐，分别为2mg组是05%，4mg组是117%，5mg组是160%，6mg组是166%。目前仍进行临床研究，尚未应用于临床。
2西地那非(Sildenafil)是周围促进型药物。其为磷酸二酯酸5型(PDE５)抑制剂。主要作用于局部和周围神经系统，通过抑制磷酸二酯酶5型，增强一氧化氮的作用，减少环乌苷酸的降解而促进或增强勃起功能。现已应用于临床，口服剂量为25mg，50mg和100mg，按需于性交前一小时服用。欧美国家临床研究报道服药组有效率为70%(777例)，安慰剂组为21%(441例)。我国7个单位614例临床研究报道，总有效率为81%，(安慰剂组为40%)。其不良反应主要表现为：面部潮红(血管扩张)114%，头晕74%，头痛36%，视觉异常38%，鼻塞36%。北京协和医院93例临床研究结果为，总有效率81%，(安慰剂组为35%)。
其不良反应：面部潮红(血管扩张)155%，头晕85%，头痛56%，眼部不适56%，心悸42%，消 化不良14%。
3酚妥拉明(Phentolamine)，是周围促进型药物。其为α１肾上腺素受体抑制剂，主要通过抑制肾上腺素和去甲肾上腺素作用，导致平滑肌舒张，促进或增强勃起功能。目前除中南美、墨西哥、巴西国家，用于临床，现仍在进行临床研究过程中，口服有效率为40~60%。主要不良反应为鼻塞。我国北京、上海地区，对我国生产的酚妥拉明片剂正进行多中 心临床研究，口服剂量为40mg，按需于性交前30分钟服用。
四、新药研究动态
目前美国正在进行高选择性抑制磷酸二酯酶5型的新药研究。以减少西地那非药物的不良反应为目标，只抑制PDE５而不抑制其它类型的PDE，特别是不抑制PDE６。该化合物的代号为IC３５１，已经进行的44例初步研究表明，具有增强阴茎勃起的作用。
精神药物可致性功能障碍，后者降低生活质量，引起服药不依从进而导致精神病复发，故在精神药物维持治疗中，性功能障碍是一重要问题。
性反应阶段
1 性欲
性欲是对性对象或性体验的兴趣，表现为性幻想和性活动。中脑边缘系统的多巴胺（ＤＡ）水平能维持性兴趣。雌激素能抗ＤＡ，故女性的性欲减退率比男性高（30%：15%）。
2 性唤醒
性唤醒是一种心理性兴奋伴相应的躯体兴奋，由主观（如性兴奋）和客观（如生殖器充血）指标所判定。在中枢，中脑边缘系统激动ＤＡ引起快感，后者能强化性唤醒。
当男性性兴奋时，骶脊副交感神经释放乙酰胆碱，松弛血管和海绵体平滑肌，同时激动非肾上腺素—非胆碱能神经元，释放一氧化氮（ＮＯ），激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，松弛小梁平滑肌和中央动脉平滑肌，阴茎充血和勃起。
由于海绵体外覆有坚韧的弹力纤维，故充血时阴茎内压增加，压迫海绵体中的中央静脉，静脉回流受阻，阴经变得僵硬。如果精神过度紧张引起交感神经兴奋，或拟交感药物激动肾上腺素α１受体（α１受体），收缩阴茎窦状隙小梁平滑肌和中央动脉平滑肌，血液流入阴茎减少，出现勃起困难，普通男性阳痿率为１０％。
相反，药物阻断α１受体可引起阴茎勃起。当海绵体持续勃起而松质体驰缓时，可出现阴茎异常勃起；如果是静脉回流受阻所致，则伴有缺氧和疼痛，称之为Ⅰ型阴茎异常勃起；如果是动脉流入增加引起，则不伴有缺氧和疼痛，称之为Ⅱ型阴茎异常勃起，如果阴茎异常勃起只发生在近端，而远端柔软，则称之为部分阴茎异常勃起。
当女性性兴奋时，通过激动骶脊盆神经而释放一氧化氮和乙酰胆碱，引起阴道平滑肌松弛，毛细血管内压增加，阴道充血，血浆从内皮渗出，润滑阴道表面。如果女性性唤醒障碍，则导致阴道干涩和性交疼痛。普通女性的性交疼痛率为３５％。
3 性乐高超
性乐高超是以性快感达高峰和性紧张释放为特征，伴有会阴和生殖器肌肉的节律性收缩，心血管和呼吸改变，由去甲肾上腺素所促进，5-羟色胺所抑制，男性性乐高超分为泄精和射精两步。
3.1 泄精
心理唤醒能激活胸腰段交感神经，升高血浆ＮＥ水平，激活输精管，前列腺和精液管上的α１受体，平滑肌呈蠕动性收缩，将精液推致尿道球。
3.2 射精
通过骶脊反射，尿道球周围的横纹肌强直性收缩，精液被挤向膀胱和尿道，此时通过激动α1受体而收缩膀胱内括约肌，使精液不能反流入膀胱，只有经尿道射出。如果药物阻断α1受体，则可出现逆向射精，如果过度精神紧张或激动α1受体，通过加速泄精过程而引起早泄。普通男性的早些率为29%。
3.3 消退
射精时，血浆NE升至正常的12倍，激动阴茎海绵体的α1受体，小梁平滑肌和中央动脉平滑肌收缩，阴茎动脉流入减少，故射精后阴茎恢复弛缓状态。
性功能障碍的机制和表现
1 5-羟色胺（5-HT）
选择性5-HT回收阻断剂（SSRIs）和碳酸锂增加5-HT水平，通过激动5-HT2受体而抑制性欲，性唤醒，射精和性乐高超，其中抑制射精和性乐高超比抑制性欲和性唤醒更明显。帕罗西汀的5-HT回收阻断效应比其他SSRIs强，故抑制女性性欲比舍曲林明显（17%：10%），抑制射精和性乐高超效应比氟伏沙明和西酞普兰明显。
相反，赛庚啶，米氮平和奈法唑酮拮抗5-HT2受体，改善上述不良反应。5-HT1Ａ与5-HT2受体功能拮抗，丁螺环酮和奈法唑酮激动5-HT1A受体，也改善激动5-HT2受体引起的不良反应。
5-HT2c受体激动剂m-氯苯哌嗪能促进性唤醒，改善性乐高超，奈法唑酮和曲唑酮的代谢物均为m=氯苯哌嗪，故能逆转SSRIs一起的快感缺失，FEIGER等对男性病人的双盲研究发现，奈法唑酮组的性享受率和性满意率均比舍曲林组为高。
2 NE
在男性，激活α1受体能促进心理性唤醒，泄精，射精，和性乐高超；收缩膀胱内括约肌，防止逆向射精发生，抗精神病药【如氯丙嗪和氟奋乃静】和三环抗抑郁药抗α1受体，故抑制心理性唤醒，泄精，射精和性乐高超；松弛膀胱内括约肌，引起逆向射精。
在NE神经元突触前膜上，激活同源性α2受体能抑制NE释放。奥氮平拮抗α2受体，故引起NE脱抑制性释放，激活肾上腺素β2受体，产生NO和阴茎勃起，约0.1%的服奥氮平病人引起阴茎异常勃起。持续勃起通过压迫尿道引起排尿困难和尿潴留，当阴茎充血和淤血达24~72h以上时，可引起海绵体纤维化和永久性阳痿，严重时阴茎坏疽。相反，碳酸锂阻断β2受体后效应，抑制勃起功能。
育亨宾拮抗β2受体，已被用作催欲药。同样，氟伏沙明200mg.d￣1引起女性性欲亢进，停药1wk内恢复正常。
吗氯贝胺抑制单胺氧化酶，增加5-HT，NE和DA水平，其中5-HT抑制性功能，而NE和DA增加性功能，两者相抵，故吗氯贝胺引起的性功能障碍比SSRIs显著为轻（P＜0.05），文拉法辛低剂量（75mg.d－1）仅增加5-HT，高剂量（150~225mg.d－1）则增加5-HT和NE，其中NE能衰减5-HT的性功能抑制效应，故文拉法辛的性功能障碍水平介于吗氯贝胺和SSRIs之间。
3 DA
典型抗精神病药阻断多巴胺D2受体，催乳素水平脱抑制性释放增加，通过抑制睾酮水平而抑制性欲，勃起和射精。相反，不典型抗精神病药通过抗5-HT2受体而增加DA释放，部分抵消其抗D2受体功能，故氯氮平和喹硫平不升高催乳素水平，舍吲哚和奥氮平仅轻微升高催乳素水平，抑制性欲和勃起均不明显。
短期滥用药物【如可卡因和苯丙胺】能增加DA水平，促进性欲，勃起，射精和性享受。但长期应用则引起DA受体低敏和（或）向下调节，抑制性欲，勃起，射精和性享受。
4 ACh
抗精神病药，TCAs和苯海拉明抗ACh，抑制阴茎勃起，氯贝胆碱和新斯的明拟ACh，翻转该效应。磷酸二酯酶5型抑制剂西地那非抑制cGMP降解，增加NO活性，治疗勃起困难。
5 组胺 组胺注入海绵体，改善心因性阳痿。相反，抗精神病药，TCAs，西咪替丁和雷尼替丁抗组胺H2受体，抑制性欲和勃起。
6 γ-氨基丁酸（GABA）GABA能抑制雄性大鼠勃起 插入和射精。苯二氮卓类药物 苯巴比妥和卡马西平拟GABA能，临床上能抑制病人的性欲勃起 射精和性乐高超。
精神药物不但能引起性功能障碍，而且能通过缓解精神症状而改善性功能障碍，如抗精神病药通过缓解精神分裂症的情感淡漠而改善性欲，SSRIs通过缓解抑郁症的抑郁心境而改善性欲。精神药物甚至还能直接治疗性欲倒错和性欲亢进，氟西汀（51mg.d－1）和舍曲林（100mg.d－1）能治疗露阴癖，舍曲林（130mg.d－1）能治疗恋童癖，SSRIs和奈法唑酮能治疗性欲亢进。
治疗方法
1 一般处理
1.1 等待
一些性功能障碍如果较轻，可随时间推移而发生适应，其中性乐高超延迟比性欲和性唤醒减退更以适应。可是，有报告表明，在服SSRIs引起性功能障碍的156例病人中，随访4~6mo仅16%的性功能障碍中度或完全改善，说明等待不能完全解决问题。
1.2 药物假日
ROTHSCHILD研究表明，当SSRIs引起性功能障碍时，中断舍曲林和帕罗西汀48h能改善性欲和性乐高超功能障碍，而中断氟西汀48h则未见类似改善，可能是舍曲林和帕罗西汀的T1／2较短（分别为26h和24h），而氟西汀的T1／2较长（5d）所致。
1.3 换药
换一种性功能障碍较小的药物，如抗精神病药可换洛沙平或吗茚酮，抗抑郁药可换用米氮平或吗氯贝胺，抗躁狂药可换用丙戊酸钠，抗焦虑药可换用丁螺环酮。
1.4 减药或停药
减药或停药尽管能缓解性功能障碍，但增加复发率。有些药物T1／2长，停药后需较长时间才能缓解性功能障碍，如氟西汀停药2wk，仍有78%的病人性乐高超抑制。
2 对症处理
2.1 性欲减退
可选用
（1）拟NE和（或）DA药物，如哌甲酯5~40mg.d－1，安非他酮75~150mg.d－1或金刚烷胺100~400.d－1；
（2）拟胆碱药，有报道在性交前30min口服新斯的明7.5~15mg，能增强性欲；
（3）曲唑酮，已报告能增加性欲。
2.2 勃起不能 可在性交前1h选用新斯的明7.5~15mg，金刚烷胺200mg，西地那50~100mg或育亨宾5.4mg，或者常规选服银杏叶提取物180~240mg.d－1，氨非他酮75~150mg.d－1、溴隐亭
5mg.d－1。
2.3 阴茎异常勃起
可选用
（1）抗胆碱药如苯海拉明或苯扎托品；
（2）β受体阻断剂如普萘洛尔；
（3）其他尚有冰袋、灌肠、麻醉及手术治疗；
（4）如阴茎已坏疽，应切除阴茎并手术再造。
2.4 射精延迟和快感缺失
可选用
（1）抗5-HT2药如赛庚啶4~16mg.d－1或米氮平15~45mg.d－1；
（2）拟5-HT1A药如丁螺环酮15~30mg.d－1；
（3）抗5-HT3药如格拉司琼1mg临时服用；
（4）拟NE和（或）DA药如哌甲酯5~40mg.d－1或金刚烷100~400mg.d－1;
(5)拟胆碱药如新斯的明7.5~15mg性交前1h服用。
2.5
早泄
可选用
（1）SSRIs能延迟射精，该效应由强到弱依次为帕罗西汀（20mg）、氟西汀（20mg）、舍曲林（50mg）和氟伏沙明（100mg），该效应恰好用以治疗早泄，临床上已证实舍曲林50mgmg.d－1能治疗早泄，帕罗西汀（20mg.d－1）和氟西汀（20mg.d－1）可能会更有效；
（2）氯米帕明25~50mg.d－1对照研究已证明能治疗早泄；
（3）氯硝西洋也被用于早泄。 |
|
