编者按 2008年7月8日,继肾癌适应证正式获批上市不到两年,索拉非尼(多吉美)又经快速审批通道获得中国食品药品监督管理局(SFDA)批准,用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌(HCC)。

     7月24-27日,拜耳医药保健有限公司分别在郑州、上海、广州和北京隆重召开了多吉美肝癌中国上市会。孙燕院士、吴孟超院士、管忠震教授、梁力建教授、冷希圣教授和邹英华教授分别担任四个会场的大会主席。西班牙巴塞罗那大学、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)中心主任乔迪·布吕克斯(Jordi Bruix)博士、叶胜龙教授、秦叔逵教授、杨甲梅教授和陈敏山教授分别作了专题报告,向与会者介绍了多吉美治疗HCC研究的最新进展、《原发性肝癌规范化诊治专家共识》等内容,刘天舒和孙惠川教授作了精彩的现场翻译。与会专家一致认为,对于中国大多数(70%左右)失去手术机会的HCC患者来说,目前唯一经循证医学证实,可显著延长晚期HCC患者生存期的靶向药物——多吉美,将为临床医师和患者提供一种新的治疗选择,并将成为晚期HCC治疗的新标准。

     未来,多吉美将拥有更广阔的临床应用前景。2009年即将开展全球多吉美肝癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究。此外,多吉美与经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合的临床研究正在进行中。

     在多吉美肝癌适应证上市的同时,拜耳医药保健有限公司与中华慈善总会合作启动了患者援助计划,以帮助更多的肝癌患者。以下就会议的主要内容报道如下,以飨读者。

    

    多吉美:为HCC患者带来生存新曙光

     BCLC主任Bruix博士在报告中指出,亚洲特别是东亚地区HCC高发。HCC的主要病因包括慢性HBV感染(亚洲主要病因)、HCV感染(欧洲主要病因)、酒精性肝硬化等。在欧洲,肝硬化患者5年HCC发生率为15%~20%,主要危险因素为男性、年龄、甲胎蛋白(AFP)水平增高、酗酒等。降低HCC死亡率的策略包括消除危险因素、减少初始治疗后复发以及早发现和早诊断。

     1. HCC筛查

     建议肝硬化患者采用超声检查进行监测,每6个月筛查1次,并根据结节大小作进一步检查,高危患者筛查间期不需缩短,AFP不用作筛查指标。

     2. HCC诊断标准

     包括细胞组织学诊断标准和无创诊断标准(肝硬化患者)。肝脏活组织检查对甄别早期HCC很重要,诊断方法包括组织学检查、免疫染色法、聚合酶链反应(PCR)检测法以及微点阵基因检测法。

     3. HCC预后评估系统

     预后变量包括肿瘤分期[恶性肿瘤国际临床分期(TNM)]、肝功能[Child-Pugh分级和终末期肝病模型(MELD)评分]、健康状况[卡氏(Karnofsky)评分和体力状态(PS)评分]以及治疗情况等。晚期HCC患者可以采用任何一种预后变量进行评估,但对于中晚期患者,仅根据一种变量进行病情分期是远远不够的。影响患者预后的变量包括PS评分、体质情况、门脉癌栓和肝外播散。根据BCLC分期进行的亚组分析表明,BCLC分期为B的患者3年生存率为50%左右,而BCLC分期为C的患者只有8%(P<0.00001)。因此,在临床实践中对HCC患者进行综合评估是必要的。

     4. BCLC分期与治疗策略

     BCLC分期主要分为,①0期:PS 0分,Child-Pugh A级,属于极早期HCC,治疗策略为手术切除;②A~C期:奥田(Okuda)1~2期,PS 0~2分,Child-Pugh A~B级,包括HCC早期(A期,手术切除、肝移植等)、中期(B期,化疗栓塞)和晚期(C期,多吉美);③D期:Okuda 3期,PS>2分,Child-Pugh C级,属于HCC终末期(D期,对症支持治疗)(图1)。

     5. HCC靶向药物治疗

     既往进行的有关晚期HCC全身化疗、抗雄激素治疗、干扰素治疗等Ⅱ、Ⅲ期临床研究均未得到令人满意的结果,为此研究者转变思路,将治疗目标锁定在HCC肿瘤形成过程中的信号传导通路上,并以对抗肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖为主要目标。在靶向药物治疗HCC的临床研究中,多吉美以其卓越的疗效脱颖而出。多吉美既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成,又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。

     6. 多吉美治疗晚期HCC的循证医学证据

     (1) SHARP研究

     既往一项Ⅱ期临床研究(n=137)结果显示,多吉美可使晚期HCC患者TTP达到5.5个月,OS达到9.2个月。因为该Ⅱ期研究得出了不错的结果,所以研究者在此基础上开展了Ⅲ期SHARP研究。SHARP研究结果显示,多吉美组患者的中位OS达到10.7个月,相比安慰剂组延长了2.8个月(延长44%)(HR:0.69,P=0.00058);多吉美组患者的中位TTP达到5.5个月,相比安慰剂组延长了2.7个月(延长73%)(HR:0.58,P=0.000007)。

     今年ASCO年会上公布的亚组生存分析结果显示,无论PS评分高低、无论是否存在EHS和(或)MVI,多吉美相比安慰剂均具有显著的生存益处。值得注意的是,无MVI和(或)EHS患者的死亡风险比更低,提示较早期的HCC患者可能通过多吉美治疗获益更多,该结论尚待进一步研究证实。

     安全性方面,多吉美主要不良反应为手足皮肤反应(HFSR)、腹泻等。处理HFSR的方法简单(涂抹保湿霜、避免暴晒等),建议治疗医师提前与患者沟通,以提高治疗依从性。

     (2) ORIENTAL研究

     该研究是在亚太地区进行的多吉美治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究。结果显示,相比安慰剂组,多吉美组患者的中位OS显著延长了2.3个月(延长47%HR:0.68,P=0.014),中位TTP较安慰剂组显著延长了1.4个月,(延长74%,HR:0.57,P<0.001)。该结果与SHARP研究结果高度一致,均显示出多吉美的生存益处。

     鉴于上述两项研究的结果,2008年美国国立癌症综合网络(NCCN)HCC诊治指南已将多吉美作为晚期HCC患者的一线标准系统治疗方案。同时,这两项研究也证实了分子靶向治疗可为广大HCC患者带来生存的希望。目前正在进行多吉美肝癌辅助治疗(手术、消融、TACE)的临床试验。

     7. 多吉美联合治疗的关键问题

     多吉美联合治疗中的关键问题有:①选择多吉美的最佳联合方案;②寻找多吉美最佳剂量以兼顾疗效和安全性;③如何定义疗效,是用实体瘤疗效评价标准(RECIST)来评价有效率(RR),还是根据TTP来衡量疗效?已广为接受的“带瘤生存”理念无疑将对疗效的定义产生影响;④如何从Ⅰ期临床试验发展到Ⅱ期临床随机、对照试验;⑤如何准确选择目标人群。

     多吉美联合多柔比星治疗HCCⅡ期研究结果显示,多吉美联合多柔比星组患者(n=47)的OS和无进展生存期(PFS)分别为13.7个月和6.9个月,而多柔比星联合安慰剂组(n=49)分别仅为6.5个月(P=0.0049)和2.8个月(P=0.012)。该研究表明,多吉美在延长OS和PFS上起关键作用。

     8. STORM研究

     肝切除术后5年有50%~70%的患者复发。复发的主要原因包括肿瘤细胞增殖、肿瘤血管新生等,而多吉美恰好可以抑制肿瘤细胞的增殖和血管新生。为此,研究者即将进行多吉美术后辅助治疗预防HCC复发的STORM研究。该研究是一项全球、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究,目前正在纳入病例(计划纳入1000例以上的患者)。纳入标准为接受过根治术、射频消融或无水乙醇注射法治疗的HCC患者。研究计划随机将患者分为多吉美组和安慰剂组,主要终点为无复发生存时间(RFS),次要终点为至复发时间(TTR)、OS和生物学标志物。

     9. 提高疗效的策略

     为了更好地治疗HCC,可通过寻找疗效更佳而毒性更小的化疗方案,研发更好的栓塞药物,防止肿瘤血管生成以及在药物失效后控制疾病进展来提高疗效。

     10. 展望未来

     未来应对肿瘤分子生物学进行更深入的了解,研发更有效的靶向药物,以便在疾病早期,甚至是HCC发生前即开始治疗。

    

    背景介绍

     肝癌是当前人类的主要健康问题之一,是全球第五大常见癌症,也是全球癌症相关死亡的第三大主要原因。最新的调查数据显示,全球每年肝癌新增病例达62.6万,其中约55%为中国患者。肝癌通常病情隐匿,很多患者被确诊时已进展至疾病晚期,失去了最佳的手术时机。然而一直以来对晚期肝癌患者都没有有效的系统治疗方法。

     2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的Ⅲ期临床试验——评价索拉非尼治疗HCC的随机化方案试验(SHARP)结果,为HCC患者带来了生存的希望。在今年的ASCO年会上,相继公布的SHARP研究亚组分析结果以及在亚洲人群中进行的ORIENTAL研究结果,再次印证了多吉美治疗HCC的卓越疗效。

     ● SHARP研究:多吉美可显著延长晚期HCC患者总生存期(OS)44%和至疾病进展时间(TTP)73%;亚组分析表明,无论患者基线东方肿瘤合作组体力状态评分(ECOG PS)状况以及是否存在大血管侵润(MVI)和(或)肝外转移(EHS),多吉美相比安慰剂均可显著延长患者的OS和TTP。

     ● ORIENTAL研究:多吉美可显著延长亚太地区晚期HCC患者的OS 47%和TTP 74%。

    图1 BCLC分期与治疗策略
    * PEI:经皮无水乙醇注射;RF:射频

图2 2008年NCCN指南推荐索拉非尼作为晚期HCC的标准治疗药物

    《原发性肝癌规范化诊治专家共识》

     1. 我国肝癌现状

     叶胜龙教授在报告中指出,中国是原发性肝癌的高发地区,目前原发性肝癌的治疗难点在于:①大多数患者同时合并严重的肝硬化;②易发生肝内播散和远处转移;③术后复发率高,5年复发率在40%以上;④仅20%的患者可接受手术治疗。影响疗效的因素包括:肿瘤的大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及全身状况。

     在讨论原发性肝癌规范化治疗前要有循证医学证据的支持,目前我国主要参考《2008年NCCN HCC诊治指南》和《2005年美国肝病研究学会HCC临床实践指南》。此外,BCLC分期与治疗策略均有高级别循证医学证据支持,目前已在全球范围获得公认并被广泛应用。

     因为我国在肝癌诊治方面尚缺乏国际间的交流和充分的循证医学证据,所以需要在借鉴国际指南的基础上通过取得多学科专家的共识,制定出符合我国国情的临床指南。为此,中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)以及中华医学会肝病学分会肝癌学组,分别于去年11月和今年4月联合主办了两次原发性肝癌规范化诊治专家共识研讨会,并形成了初步的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》(简称《共识》)。该共识的终稿将在今年8月召开的第三次共识研讨会后确认并公布。

     2. 《原发性肝癌规范化诊治专家共识》初稿简介

     (1) 早发现、早诊断 《共识》强调了肝癌早期发现、早期诊断的重要性,特别对于中老年男性(35岁以上)、HBV感染、HCV感染或与HBV重叠感染、嗜酒的高危人群,应每6个月作1次AFP和肝脏超声检查。病理检查仍为目前肝癌诊断的金标准。

     (2) 治疗方法 ①手术治疗:早期根治性肝切除术(肿瘤不超过2个、无肝内外转移、无静脉癌栓等)、肝移植(小肝癌)和姑息性切除治疗(多发性肿瘤、周围脏器受侵犯等);②非手术治疗:局部治疗(肿瘤直径<5 cm、病灶不超过3处、患者全身状况差等)、TACE(无法切除的中晚期肝癌)、化疗、放疗(患者全身状况好、肝功基本正常的局限性肿瘤等)、生物治疗、分子靶向治疗(目前仅多吉美获得了Ⅲ期临床研究的阳性结果,2008年NCCN指南推荐多吉美作为晚期HCC的标准治疗药物,图2)、中医中药治疗(个案,缺乏循证医学证据);③其他治疗:参加临床试验。

    

    ORIENTAL研究

     在亚太地区(中国大陆、中国台湾和韩国)进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(ORIENTAL研究),旨在评估多吉美在亚太晚期HCC患者中的疗效与安全性。

     研究共纳入226例晚期HCC患者,纳入标准为:Child-Pugh肝功能A级,ECOG PS 0~2分,既往未接受过系统治疗,并按MVI和(或)EHS、ECOG PS和地域分层。患者按2 ∶ 1比例随机分入多吉美400 mg每日2次持续治疗组(n=150)和安慰剂组(n=76)。研究终点为OS、至症状进展时间(TTSP)、TTP和安全性。

     结果显示,两组患者的基线特征具有可比性。多吉美组患者的中位OS为6.5个月,相比安慰剂组4.2个月有显著延长(HR:0.68,P=0.014);多吉美组患者的中位TTP较安慰剂组显著延长1倍,分别为2.8个月和1.4个月,(HR:0.57,P<0.001);两组的TTSP相似,分别为3.5个月和3.4个月。根据RECIST评估,多吉美组和安慰剂组的客观缓解率(ORR)分别为3%和1%,疾病控制率(DCR)分别为35%和16%。两组治疗相关严重不良事件(SAE)发生率分别为48%和45%,药物相关SAE分别为9%和1%。

     该结果表明,多吉美可显著延长亚太地区晚期HCC患者的OS(47%)和TTP(74%),且不良反应易于控制,耐受性良好。亚组分析显示,所有服用多吉美的亚组患者均显示具有生存获益,不良反应多为轻、中度,耐受性良好。尽管ORIENTAL研究入组患者比SHARP研究患者的肿瘤分期更晚,但多吉美在OS、TTP、PFS方面显示的HR优势与SHARP研究结果相似,表明两项独立研究所观察到的结果高度一致,提示多吉美在不同种族和不同地域的HCC患者中均具有临床益处。

     SHARP和ORIENTAL研究结果均证实,多吉美是延长HCC患者OS的第一种系统治疗药物,也是HCC患者系统治疗的新标准。