| 霉酚酸酯 （Mycophenolate mofetil, MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性。口服吸收迅速，吸收率平均为94.1%。单剂口服后约40min～1h血浆药物浓度达高峰，血浆蛋白结合率高达98％，只有少量游离的MPA发挥生物学活性。MPA经肝代谢，绝大部分代谢产物随胆汁排入小肠，在肠道细菌作用下重新转化为MPA，经门脉入血形成肝肠循环，约10～12h出现第二次血药浓度高峰，t1/2为16～17h。代谢产物主要经肾排出，严重肾功能不全者应减少MMF用量。 【药理作用】 MMF口服后在体内迅速水解为活性代谢产物MPA， MPA通过抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键限速酶—次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH），使鸟嘌呤核苷酸的合成减少，因而能选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能。与cyclosporin不同，MMF能抑制EB病毒诱导的B淋巴细胞增殖，降低淋巴瘤的发生。 【药代动力学】 口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份 MPA 。口服平均生物利用度为静脉注射的 94%( 根据 MPA 曲线下面积 ) ，口服后在循环中测不出 MMF 。肾移植病人口服 MMF ，其吸收不受食物影响，但进食后血 MPA 峰值将降低 40% 。由于肠肝循环作用，服药后 6-12 小时将出现第二个血浆 MPA 高峰，与消胆胺同时服用将使 MPA 曲线下面积减少约 40% ，表明 MPA 通过肠肝循环的量很多。在临床有效浓度下， 97% 的 MPA 与血浆蛋白结合。 MPA 主要通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成 MPA 的的酚化葡萄糖苷糖 (MPAG) ， MPAG 无药理活性。 MMF 代谢成的 MPA 有极少量 (<1%) 从尿液排出，多数 (87%) 以 MPAG 的形式从尿液排出。移植后近期内 (<40 日 ) ，平均曲线下面积 (AUG) 和血峰值 (C max ) 比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低 50% 。单剂研究显示，严重的慢性肾功能损害 ( 肾小球滤过率 <25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) 。 MPA 曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高 25-75% 。同样情况下， MPAG 曲线下面积高 3-6 倍，与 MPAG 主要由肾脏排出一致。尚未进行严重慢性肾功能损害病人的 MMF 多次剂量药物动力学研究。移植手术后，肾功能延迟恢复的 MPA 0-12 小时曲线下面积与无肾功能延迟恢复的者无显著差异。但无活性成分的 MPAG ，其 0-12 小时曲线下面积比肾功能正常恢复病人高 2-3 倍。在酒精性肝硬化志愿者，肝脏实质疾病对 MPA 的糖苷酸化过程相对无影响，严重的胆道损害，如原发性胆性肝硬化，可能对这一过程产生影响。 【适应症】 预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。 【临床应用】 1. 器官移植 主要用于肾脏、肝脏及心移植，能显著减少急性排斥反应的发生。 2. 自身免疫性疾病 用于银屑病和类风湿性关节炎疗效较好，对系统性红斑狼疮血管炎、重症IgA肾病也有一定效果。 3. 卡氏肺囊虫病 由于MMF抑制了卡氏肺囊虫生长需要的IMPDH的活性，因此，MMF有预防卡氏肺囊虫感染的作用。 【用法用量】 预防排斥剂量 应于移植 72 小时内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为 1 g ， 1 日 2 次。口服 2 g/ 日比口服 3 g/ 日安全性更高。 治疗难治性排斥反应 在临床试验中，治疗难治性排斥的推荐剂量为 1.5 g/ 次， 2 次 / 日。如果发生中性粒细胞减少 ( 中性粒细胞计数绝对值小于 1.3 x 10 3 /mL) ，应停药或减量。对有严重慢性肾功能损害的病人 ( 肾小球滤过率小于 25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) ，应避免超过 1 g/ 次，每日 2 次的剂量 ( 移植后即刻使用除外 ) 。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要作剂量调整。 【不良反应】 MMF与azathioprine和cyclosporin相比，最大的优点是无明显的肝肾毒性。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，通过调整剂量即可减轻；贫血和白细胞减少，多为轻度，通常发生在30～120d，大部分病例在停药一周后可得到缓解；机会感染轻度增加；可能诱发肿瘤。动物试验证明MMF有致畸作用，而且MMF可分泌到乳汁中，因而育龄妇女应用时要注意避孕。 【禁忌症】 对 MMF 或 MPA 发生过敏反应的病人不能使用本药。 【注意事项】 服用本药的病人在第一个月每周 1 次进行全血细胞计数，第二和第三个月每月 2 次，余下的一年中每月 1 次，如果发生中性粒细胞减少 ( 中性粒细胞绝对计数小于 1.3 x 10 3 /uL) 时，应停止或减量使用本药，并对这些病人密切观察。 严重慢性肾功能损害 ( 肾小球滤过率小于 25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) 的病人服用单剂量后，血浆 MPA 和 MPAG 的曲线下面积比轻度肾功能损害的病人及健康人高。应避免使用超过 1 g/ 次，每日 2 次的剂量，并且应对这些病人密切观察。 肾移植后肾功能恢复的病人，平均 0-12 小时 MPA 曲线下面积与正常恢复病人相仿。但 MPAG 的 0-12 小时曲线下面积前者比后者高 2-3 倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无须作剂量调整，但应密切观察。 接受免疫抑制疗法的病人常使用联合用药方式。本药作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其它恶性肿瘤 ( 特别是皮肤瘤 ) 发生的危险。这一危险性与免疫抑制的强度和持续时间关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能导致对感染的易感性增加。临床试验中，本药已与以下药物联合应用 ：抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥反应。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 动物实验中发现本药有致胎儿畸形的可能。尽管还未对孕妇作充分和良好的对照研究，只有在本药的潜在优点超过对胎儿的潜在危险时方予应用。应在妊娠试验阴性后，才开始服用本药。服用本药期间，应采取有效避孕措施。对大鼠的研究发现 MMF 可通过乳汁分泌，是否可从人乳中分泌骁尚不清楚，并且， MMF 能对哺乳期婴儿可能有潜在的严重副作用，应根据 MMF 对于母亲的重要性作出用药决定。 【儿童用药】 儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。 【老年患者用药】 【药物相互作用】 不能与硫唑嘌呤同时使用，对这两种药物的同时使用尚未进行试验。 已注意到消胆胺能显著减少 MPA 线曲下面积。 本药不应与能干扰肠肝再循环的药物同时使用，因这些药物可能会降低本药的药效。 和阿昔洛韦同时服用时， MPAG 和阿昔洛韦 的血浆浓度较两种药物单独服用时为高。当肾功损害时， MPAG 和阿昔洛韦的血浆浓度都升高。这两种药物竞争性地通过肾小管排出，可能会进一步增加两种药物的浓度。 制酸药物和氢氧化镁以及氢氧化铝 ：同时服用制酸剂时， MMF 的吸收减少。 消胆胺 ：健康人先期服用消胆胺 4 g/ 次，每日 3 次， 4 日后给予单剂量 MMF 1.5 g ， MPA 的曲线下面积减少 40% 。 环孢素 A 的药物动力学不受 MMF 的影响。 更昔洛韦 ：未观察到 MMF 和静脉注射更昔洛韦之间有药物动力学的交叉作用。 口服避孕药 ：目前尚未发现 MMF 和口服避孕药 1 mg 炔诺酮 /35 ug 炔雌醇之间有相互影响。但这只是单次剂量研究所得出的结论，并不能排除长期服用本药后改变口服避孕药的药物动力学的可能性。这可能导致口服避孕药的药效降低。 磺胺甲基异唑 ：对 MPA 的生物利用度无影响。 其它药物 ：给猴子同时服用丙磺舒和 MMF ，可使血浆 MPAG 曲线下面积增加 3 倍。为此，其它经肾小管排出的药物可与 MPAG 竞争，从而使血浆 MPAG 或这些药物的浓度升高。 【药物过量】 在人类尚无 MMF 剂量过大的报道。血透不能清除 MPA ，而当 MPA 血浆浓度极高时 (>100 ug/mL) ，能清除小部分 MPAG 。 MPA 可通过药物排出增加 ( 如给予消胆胺 ) 而得到清除。 |
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霉酚酸酯 （Mycophenolate mofetil, MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性。口服吸收迅速，吸收 ... 关键字：霉酚酸酯
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