【摘要】
目的 为了减小环孢素的肝、肾毒性，减少移植肾的负担，探讨肾移植术后不同个体、不同病情时，免疫抑制剂的用药方案。方法 分析249例肾移植患者术后不同阶段应用较固定剂量虫草、大剂量霉酚酸酯时，环孢素的用量和环孢素的血药浓度，以及肝、肾功能的化验指标和急性排斥反应发生率。结果 当使用百令胶囊21～30粒/d和霉酚酸酯1.5g/d时，肾移植术后移植物功能恢复正常的大部分患者其术后2周内环孢素用量小于4.1mg/（kg·d）;术后1～3个月环孢素为3.0～3.8mg/（kg·d）;术后1年时环孢素用量为2.4～2.7mg/（kg·d），有少数患者应用环孢素始终在1～2mg/（kg·d）。急性排斥反应发生率为16.9%（42/249），严重的肝、肾损害占10.5%，1年人/肾存活率为96.4%（240/249）、92.3%（230/249），3年人/肾存活率为88.3%（173/196）、82.1%（161/196）。结论 应用大剂量霉酚酸酯和虫草后，环孢素的用量较传统用量减少，适应后期用量更少。

关键词 肾移植 环孢素 霉酚酸酯 百令胶囊 虫草

The immunosuppressive protocol after kidney transplantation Zhang Yong，Guan Delin，Han Zhiyou，et al.
Department of Urology，Chaoyang Hospital，Beijing100020.

【Abstract】 Objective In order to lessen the nephrotoxicity of cyclosporin and release the load of graft，the immunosuppressive protocol was studied in various patients after renal transplantation.Methods The dosage and serum concentration of cyclosporin in249patients were analyzed，when the immunospuppressive protocol was adopted:cordyceps sinensis，highdose of mycophenolate mofetil and lowdose of cycloporin combined.Results When corbrin capule（21～30pills/d）and mycophenolate mofetil（1.5g/d）added，the dose of cyclosporin in different stages with normal graft function after renal transplantation were2.5～4mg/（kg·d）within2weeks;3.0～3.8mg/（kg·d）within3monthes;2.4～2.7mg/（kg·d）within one year.In some patients，1～2mg/（kg·d）of cyclosporin was effective all the time.The rate of acute rejection was16.9%（42/249）.Around10.5%patients（26/249）with severe renal or hepˉatic damage were hospitalized.One-year survival rates of grafts and patients were92.3%（230/249）and96.4%（240/249），respectively.Three-year survival rates of grafts and patients were82.1%（161/196）and88.3%（183/196），respectively.Conclusion When highdose of mycophenolate mofetil and corbrin capsule added，the dose of cyˉclosporin can be decreased，especially during the first six months after operation.In order to lessen the renal toxicity，decreasing the dose of cyclosporin should be emphasized.
Key words renal transplantation cyolosporin mycophenolate mofetil corbrin capsule cordyceps sinensis

为了减少肾移植患者的肝、肾负担，延长移植物的存活时间，我们总结了1998年1月1日～1999年12月31日在我院接受同种异体肾移植术的249例患者不同病情时免疫抑制剂的用药方案，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 本组249例患者，男137例，女112例，年龄20～72岁，平均年龄43.72岁。72例原发病为慢性肾小球肾炎，65例为肾病综合征，8例为肾动脉狭窄，4例为神经性膀胱，2例为腹膜后纤维化，98例无确定的原发病。212例患者术前采用血液透析，其中102例每周透析9～12h，110例每周透析6～8h。37例采用腹膜透析。透析疗程3个月～12年，平均6.7年。249例患者术前均行血清法HLA分型，A、B、DR六位点中错配率小于、等于三位点（其中至少有一个DR位点相配），PRA均阴性，淋巴毒试验<10%。231例为尸体供肾，热缺血5～8.5min，平均6.4min，冷缺血3.5～17h，平均8.5h，18例为亲属活体供肾，热缺血1.75～3min，平均2.31min，冷缺血1.5～2.9h，平均1.9h。

1.2 免疫抑制剂用药方案 术后212例移植物功能恢复正常中的204例患者，术后前2天使用地塞米松每天60mg，第3天40mg冲击治疗，并同时用霉酚酸酯0.75g（每日2次）、强的松30mg（每日1次）、百令胶囊7～10粒（每日3次）和环孢素。术后第4天根据环孢素血药浓度增加其用量，强的松每个月减少5mg，至术后3～4个月减至5～10mg维持，霉酚酸酯和百令胶囊的用量基本不变。余8例，使用激素、霉酚酸酯和百令胶囊的方法同前，但术后应用环孢素3天后出现免疫抑制剂肝中毒，术后第4天开始减少环孢素用量。

术后37例出现少尿或无尿，使用激素、霉酚酸酯和百令胶囊，方法同前，环孢素应用50mg（每日2次），并针对尿少的原因给予透析、冲击等相应治疗，至尿量增加至1000ml/d后，再逐渐调节环孢素用量。

22例患者术后经穿刺病理证实为急性排斥反应，其中10例为细胞型，11例为血管型，1例为混合型;20例患者有典型的临床表现诊断为急性排斥。应用上述药物的同时，再使用甲基强的松龙或抗胸腺淋巴细胞抗体冲击治疗，并增加环孢素的用量。

2 结果

本组患者肾移植术后不同阶段应用较固定的大剂量虫草和霉酚酸酯的同时，环孢素和激素的用量相对较少。

2.1 204例移植肾功能恢复正常的患者术后不同阶段应用环孢素的剂量和环孢素的血药浓度 见表1。

表1 204例移植肾功能恢复正常的患者术后不同阶段应用环孢素的剂量和环孢素的血药浓度

2.2 在移植肾功能恢复正常的患者中8例，在术后使用环孢素2.5mg/（kg·d），3天后出现环孢素肝中毒，即调整环孢素用量至1～2mg/（kg·d）并维持。

2.3 有37例少尿或无尿患者，采用环孢素50mg，每日2次，到尿量增加至1000ml/d以上时，再根据术后不同的阶段，逐渐增加环孢素用量达到上表用量。

采用上述免疫抑制剂用药方案，急性排斥反应发生率为16.9%（42/249）。经冲击治疗和环孢素加量后，有23例患者逆转。另19例患者中有9例患者因排斥反应或其它并发症死亡，10例患者行移植肾切除。术后6个月～1年之内有39例次发生反应，排斥率为15.7%（39/249）;因严重的肝、肾损害，必须住院治疗的有26例，占10.4%。1年人/肾存活率为96.4%（240/249）和92.3%（230/249），随访满3年的患者有196例，3年人/肾存活率为88.3%（173/196）和82.1%（161/196）。

3 讨论

随着强而有效的免疫抑制剂—环孢素的广泛应用于临床，移植肾的近期存活率显著提高，然而由于环孢素较大的肝、肾毒性等原因，移植肾的远期存活率尚无明显提高［1，2］ 。因此，在足够的免疫抑制的前提下，尽量减少环孢素用量，减少其肝、肾毒性，寻找低毒高效的免疫抑制方案尤为重要 ［3］ 。

传统的免疫抑制方案是环孢素、硫唑嘌呤和激素三联用药，而本组249例患者采用较大剂量的霉酚酸酯取代硫唑嘌呤，增加了较大剂量的工业化生产的冬虫夏草粉———百令胶囊，形成了新的四联免疫抑制方案。其中冬虫夏草是一种麦角菌科的药用真菌 ［4］ ，化学成分复杂，有效成分类似于目前国外研究的最新型的免疫抑制剂—FTY720。冬虫夏草具有明显的免疫抑制效果，能够降低急性排斥反应的发生率并减轻其严重程度，对慢性排斥反应可以缓解肾功能减退的进程，其不仅没有肝、肾和骨髓的副作用，而且还有助于受损肝、肾功能的恢复 ［5，6］ 。

传统观念认为移植术后在环孢素与硫唑嘌呤和激素三联用药中，环孢素的用量为6～8mg/（kg·d），术后前三个月环孢素血药浓度在200～400μmol/L ［7，8］ 。本组249例患者采用较大剂量的霉酚酸酯和百令胶囊的四联免疫抑制方案后，大部分患者（204例）术后1年中环孢素用量仅为2.4～4.1mg/（kg·d），术后前三个月环孢素血药浓度在150～247μmol/L。249例患者的急性排斥率为16.9%，较少发生环孢素的肝、肾损害，1年的人/肾存活率为96.4%、92. 3%，3年的人/肾存活率为88.3%、82.1%。使用这一免疫抑制方案后，较大剂量的霉酚酸酯和百令胶囊维持了足够的免疫抑制的同时，减少环孢素的用量，减少钙调神经蛋白抑制剂和地塞米松对移植物的负担，保护T细胞凋亡、减少纤维化和阻止慢性排斥，减少肝、肾损害 ［9］ 。

还有一小部分移植物功能恢复正常的患者（8例）环孢素用量很少时就发生肝、肾毒性损伤。文献报道，肝、肾毒性损伤好发于年龄大的患者，可能与老年人对环孢素吸收、代谢、排泄的特点有关;易发生于急性、慢性排斥反应及肾小管坏死的受者。任军等认为如冷、热缺血时间过长或发生免疫学损伤时，移植肾对环孢素的毒性更敏感，引起环孢素中毒的浓度更偏低 ［7］ ;合用的某些药物可加重环孢素的肾毒性 ［8］ ;有肝脏疾患的肾移植受者，肝脏疾患影响.