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内皮抑素及其抗血管生成作用

2010-04-28 19:50:42 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：68 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 内皮抑素作为内源性抗血管生成物质,可特异性地作用于血管内皮细胞,特别是微血管的内皮细胞,抑制其迁移并诱导调亡,从而达到抑制血管生成[12]。由于血管内皮细胞具有相对稳定性,不易产生耐药性,故内皮抑 ...

内皮抑素作为内源性抗血管生成物质,可特异性地作用于血管内皮细胞,特别是微血管的内皮细胞,抑制其迁移并诱导调亡,从而达到抑制血管生成[12]。由于血管内皮细胞具有相对稳定性,不易产生耐药性,故内皮抑素在抗肿瘤新血管生成方面具有广阔的应用前景。本文就内皮抑素抗血管生成作用的相关问题进行综述。

　　1 内皮抑素结构及生物学活性

　　1.1 结构内源性内皮抑素由184个氨基酸组成,是血管周围基底膜部位的胶原ⅩⅧ羧基末端的一个酶解片段[34];相对分子质量约20 kD,晶体结构呈球形,由7个β折叠和旁边的两个α螺旋及一个环构成;球体表面富含精氨酸,对肝素有高度的亲和力。其靠近N末端有一个Zn2+结合位点,由组氨酸和天冬氨酸构成，早期研究认为Zn2+可能同内皮抑素活性有关[5]。但新近有研究认为, Zn2+只参与内皮抑素的结构组成,而与其抗血管生成作用无关[67],即Zn2+通过影响内皮抑素特定的空间构象来影响其发挥特定的生物学功能。

　　1.2 生物学活性尽管内皮抑素确切而具体的生物学活性有待进一步的研究,但综合近年来的研究结果,目前内皮抑素的生物学活性大致体现在以下几方面:

　　1.2.1 对血管内皮细胞增殖有选择性的抑制作用 O’Reilly等观察内皮抑素对牛主动脉平滑肌细胞、鼠血管内皮瘤细胞、牛视网膜色素内皮细胞、3T3成纤维细胞、Mink肺内皮细胞、Lewis肺癌细胞以及牛毛细血管内皮细胞的作用,发现内皮抑素只对牛毛细血管内皮细胞的生长有抑制作用,而对其他非内皮来源的细胞无抑制作用[3]。

　　1.2.2 生物学作用呈广谱性和量效依赖关系 O’Reilly等在Lewis肺癌、T241纤维肉瘤、成血管内皮细胞瘤、B16F10黑色素瘤等的小鼠肿瘤模型中利用皮下注射不同剂量的内皮抑素进行治疗,剂量分3组(2.5,10,20 mg・kg-1・d-1),证实内皮抑素对不同肿瘤模型的抑制率基本相似,但发现不同的剂量组的抑瘤率不同,分别为53%,97%,99%,表明内皮抑素的抑瘤作用有量效依赖关系[3]。

　　1.2.3 与其他治疗手段有协同关系研究发现作用机制不同的抗血管生成药物之间有协同加强的疗效。Bertolini等用内皮抑素与CTX联合治疗B淋巴细胞瘤裸鼠模型;分别于第3、5、7 d给予CTX 75 mg/kg治疗,肿瘤缩小。第15~19 d给予内皮抑素50 μg(1/d)和PBS,肿瘤比对照组明显缩小,表明有显著的协同加强效果[8]。

　　1.2.4 无耐药倾向及不良反应内皮抑素体外抗药性实验发现,重复使用内皮抑素治疗荷瘤小鼠未见肿瘤产生耐药性,且无不良反应。

　　1.2.5 在体外极不稳定,容易失活[9]。

　　2 内皮抑素抗血管生成作用的机制

　　内皮抑素的抗血管生成作用机制迄今未被明确阐明,现有的资料表明,它主要是通过对血管内皮生长因子介导的信号传导途径、内皮细胞迁移、凋亡及周期等的影响而抑制血管内皮细胞增殖,最终达到抑制新生血管的形成。

　　2.1 通过作用于血管内皮生长因子而抑制血管生成血管内皮细胞生长因子(VEGF)是促血管生成的重要因子,可通过其受体KDR/F1K1和Flt及其下游的信号分子诱导内皮细胞分裂和迁移。内皮抑素可通过阻断VEGF受体KDR/F1K1酪氨酸的自磷酸化和一些蛋白激酶的激活(有丝分裂原激活蛋白激酶MAPK、细胞外信号调节蛋白激酶ERK),阻断VEGF介导的信号传导途径[10]。内皮抑素也能通过下调肿瘤细胞VEGF mRNA及蛋白质的表达而影响内皮细胞上一氧化氮合成酶的活性,减少VEGF诱导的一氧化氮的生成,从而抑制了VEGF介导的内皮细胞迁移和血管的形成[1112]。

　　2.2 抑制内皮细胞的迁移内皮细胞的迁移能力为整合素依赖性,而内皮细胞上的整合素依赖功能则易受内皮抑素抑制[13]。有研究表明,内皮抑素通过作用于内皮细胞表面上的整合素α5β1及相关蛋白跨膜锚定蛋白(Caveolin1),激活了与跨膜锚定蛋白相关的Src家族的酪氨酸激酶,破坏细胞间的黏附作用而抑制内皮细胞迁移。此外,内皮抑素也可通过抑制cmyc表达而抑制内皮细胞迁移。

　　2.3 促进内皮细胞的凋亡内皮抑素被内皮细胞内吞,使连接蛋白Shb磷酸化,激活酪氨酸激酶活性,抑制抗凋亡基因Bcl2和BclxL的表达而诱导内皮细胞凋亡[1416]。此外,内皮抑素还能通过与原肌球蛋白相互作用,破坏微丝的完整性,使内皮细胞的活动受阻而诱导内皮细胞凋亡而达到抑制血管生成[17]。

　　2.4 抑制内皮细胞周期 Hanai试验表明,内皮抑素可以通过抑制内皮细胞周期素D1而导致内皮细胞停滞在G1期[18]。另外,Dixelius试验也表明,内皮抑素能减少内皮细胞在S期的比例,并能促进生长受抑制的内皮细胞中管腔的形成[14]。

　　3 内皮抑素与肿瘤治疗

　　目前,内皮抑素在肿瘤治疗上的实验研究已有众多的报告,通过内皮抑素的治疗时,肿瘤体积明显减少和瘤重明显减轻,血管密度减少,肿瘤细胞凋亡增加[8,12,17]。但在临床应用方面,国内外已相继进行了Ⅰ期、Ⅱ期的临床试验,虽然Ⅰ期试验只是初步的疗效观察,但结果不显著,试验仅观察到少数受试者出现有意义的抗肿瘤和稳定病情的效果[19],分析原因可能系内皮抑素进入体内经过一定的代谢后活性降低的缘故；在随后的Ⅱ期临床试验证明,内皮抑素皮下注射对转移性神经内分泌肿瘤可能有效。内皮抑素的基因治疗以及与其他药物合用或放、化疗联合使用特别对于预防原发部位肿瘤切除术后的远处转移效果更加显著。
4 内皮抑素的基因治疗及其优缺点

　　内皮抑素作为一种活性蛋白,极其不稳定,易失活;在体内的半衰期短(仅为10.7 h左右),作用效果又与剂量有依赖关系,在用于抗血管治疗时需要重复输注高浓度的药量,这种高成本的费用以及使用、保存等原因使其在临床应用上受到限制,所以人们把目光投向了内皮抑素的基因治疗上。有研究表明,采用重组人内皮抑素腺病毒的肿瘤局部血管基因治疗能抑制肿瘤新血管形成而有效抑制肿瘤生长和转移,但其效应有剂量依从性,且不能完全抑制肿瘤的生长[20]。内皮抑素采用基因疗法虽然有靶器官定位和减轻蛋白治疗上可能引起的免疫反应等的优点,但在治疗效应上受到其转染率和表达效果的限制。福建医科大学学报 2007年3月第41卷第2期林丽彬等:内皮抑素及其抗血管生成作用

　　5 展望

　　肿瘤微生态系统理论认为肿瘤细胞的生物学行为是肿瘤微生态系统重建其系统内营养联系的结果[21],而肿瘤的血管化是其重建营养联系的一种表现,干扰肿瘤微生态系统重建营养联系过程可抑制肿瘤的生物学行为。目前认为内皮抑素是高效、专一的抗肿瘤微生态系统重建营养联系物质,可以抑制多种恶性肿瘤的生长,但是其作用机制还缺乏了解。相信随着对内皮抑素体内的代谢过程和作用机制等了解的深入,内皮抑素在临床上的应用将有广阔前景。

　　参考文献：

　　[1] Shichiri M,Hirata Y. Antiangiogenesis signals by endostatin[J]. FASEB J, 2001,15(6):10441053.

　　[2] Folkman J. Endogenous angiogenesis inhibitors[J]. APMIS, 2004,112(78):496507.

　　[3] O'Reilly MS,Boehm T,Shing Y,et al. Endostatin:an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth[J]. Cell, 1997,88(2):277285.

　　[4] PassosBueno M R,Suzuki O T,ArmelinCoorrea L M,et al. Mutations in collagen 18A1 and their relevance to the human phenotype[J]. An Acad Bras Cienc, 2006,78(1):123131.

　　[5] Ding Y H,Javaherian K,Lo K M,et al. Zincdependent dimers observed in crystals of human endostatin[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1998,95(18):1044310448.

　　[6] Kreuger J,Matsumoto T,Vanwildemeersch M,et al. Role of heparan sulfate domain organization in endostatin inhibition of endothelial cell function[J]. EMBO J, 2002,21(23):63036311.

　　[7] Zatterstrom U K Felbor U,Fukai N,et al. Collagen ⅩⅧ/endostatin structure and functional role in angiogenesis[J] .Cell Struct Funct, 2000,25(2):97101.

　　[8] Bertolini F,Fusetti L,Mancuso P,et al. Endostatin,an antiangiogenic drug,induces tumor stabilization after chemotherapy or anticd20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human highgrade nonHodgkin lymphoma[J]. Blood, 2000,96(1):282287.

　　[9] Cohen J. Behind the headlines of endostatin's ups and downs[J]. Science, 1999,283(5406):12501251.

　　[10] Kim Y M,Hwang S,Kim Y M,et al. Endostatin blocks vascular endothelial growth factormediated signaling via direct interaction with KDR/F1K1[J]. J Bio Chem, 2002,277(31):2787227879.

　　[11] Urbich C,Reissner A,Chavakis E,et al. Dephosphorylation of endothelial nitric oxide synthase contributes to the antiangiogenic effects of endostatin[J]. FASEB J, 2002,16(7):706708.

　　[12] Hajitou A,Grignet C,Devy L,et al. The antitumoral effect of endostatin and angiostatin is associated with a downreguration of vascular endothelial growth factor expression in tumor cells[J]. FASEB J, 2002,16(13):18021804.

　　[13] Rehn M,Veikkola T,Valdre K E,et al. Interaction of endostatin with integrins implicated in angiogenesis[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2001,98(3):10241029.

　　[14] Dixelius J,Larsson H,Sasaki T,et al. Endostatininduced tyrosine kinase signaling through the Shb adaptor protein regulates endothelial cell apoptosis[J]. Blood, 2000,95(11):34033411.

　　[15] Dhanabal M,Ramchandran R,Waterman M J,et al. Endostatin induces endothelial cell apoptosis[J]. J Biol Chem, 1999,274(17):1172111726.

　　[16] Kang H Y,Shim D,Kang S S,et al. Protein kinase B inhibits endostatininduced apoptosis in HUVECs[J]. J Biochem Mol Biol, 2006,39(1):97104.

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