2008年，美国大约有21.5万人诊断为肺癌，因肺癌死亡的人数超过16万。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的80%以上，包括3种主要组织类型：腺癌、鳞癌和大细胞癌。使用传统的细胞毒药物化疗对患者生存期有一定影响，但还远远不够；单独或联合采取手术、放疗和化疗，其有效率仍较差，5年生存率仅为14%。这一结果令人沮丧，急需新的治疗方法以提高生存期。

    表皮生长因子受体（EGFR）作为人类表皮生长因子受体家族成员之一，是一种跨膜糖蛋白，基因位于7号染色体短臂。该家族成员还包括HER-2、HER-3和HER-4。所有EGFR家族成员的结构类似，包括与配体结合的胞外区域、跨膜区域和细胞内酪氨酸激酶区域。当受体在细胞表面被某种生长因子激活，诱导受体的同源二聚体（相同受体的结合）或异源二聚体（EGFR家族不同成员的结合）形成，该二聚体使受体胞内结构的特定酪氨酸残基磷酸化，引发下游信号级联反应。如图1所示，与配体如表皮生长因子（EGF）、双调蛋白或转化生长因子（TGF）-α结合后，EGFR与EGFR形成有功能活性的同源二聚体，或与HER-2、HER-3、HER-4形成有功能活性的异源二聚体，这种受体配对有利于EGFR胞内域的特定酪氨酸残基磷酸化，并启动激活下游信号RAS-RAF-MEK-MAPK（控制基因转录、细胞周期进展以及细胞增殖）和PI3K-AKT（抗细胞凋亡和促存活）的级联反应。

    HER-1受体家族参与许多正常细胞调节过程，但也参与肿瘤的生长和发展（图1）。事实上，60%以上的转移性NSCLC患者存在EGFR的过表达，并与预后不良相关。另外，EGFR的配体EGF和TGF-α在NSCLC的细胞中表达，并通过自分泌的方式激活EGFR通路。由于EGFR在肺癌的发生、发展过程中发挥关键作用，因此采用针对EGFR的单克隆抗体或小分子EGFR TKIs来阻止这一途径，是一种非常有吸引力的治疗选择。本文对目前批准用于治疗NSCLC的小分子EGFR TKIs的疗效和局限作一综述，并着重强调在研的新型EGFR靶向药物的潜力。

    EGFR靶向药物在一线治疗中的应用

    1. 西妥昔单抗

    西妥昔单抗是一种作用于EGFR胞外区的IgG1单克隆抗体，通过使肿瘤细胞进入G0/G1期而达到抑制肿瘤生长的目的。尽管西妥昔单抗并未在已治疗的NSCLC患者中显示出明显疗效，但Ⅰ期临床试验已经证实该药联合常规化疗药物，如卡铂、顺铂、吉西他滨以及紫杉醇，是安全的。一些随机临床试验已发现西妥昔单抗联合标准一线化疗取得了很好的疗效（表1）。

    尽管西妥昔单抗未获得FDA批准用于NSCLC，但目前NCCN已推荐其联合长春瑞滨、顺铂治疗晚期或复发NSCLC患者，这部分患者需满足的条件包括：PS评分0～2分，IHC法检测EFGR阳性（一个或更多肿瘤细胞阳性），18岁以上，无脑转移以及之前未接受过EGFR靶向治疗。

    开放性Ⅱ期肺癌西妥昔单抗临床研究研究（The Lung Cancer Cetuximab Study），随机将EGFR阳性表达的晚期NSCLC患者分为西妥昔单抗+长春瑞滨+顺铂组和长春瑞滨+顺铂组。主要观察终点包括有效性、安全性和药代动力学。有效率（RR）在治疗组和对照组分别为35%和28%。为了进一步探讨西妥昔单抗能否改善生存期（OS），FLEX试验又对EGFR阳性表达的晚期NSCLC患者进行研究，此项Ⅲ期试验入组1123例未经化疗的患者，PS评分0～2分，EGFR阳性（IHC法），给予西妥昔单抗+长春瑞滨+顺铂或长春瑞滨+顺铂治疗。研究采用宽松的EGFR阳性标准（1个肿瘤细胞表达EGFR即为阳性），结果85%的患者为EGFR阳性。结果显示，治疗组的OS更长（11.3vs.10.1个月；P=0.04），疾病进展时间（PFS）组间无显著性差异。最常见的3～4级毒性反应为痤疮样皮疹（10%vs.<1%；P=0.05）、发热性中性粒细胞减少（22%vs.15%；P=0.05）以及腹泻（5%vs.2%；P=0.05）。 

    BMS-099研究中，676例患者随机给予一线化疗方案紫杉类（多西紫杉醇或紫杉醇）联合卡铂，或西妥昔单抗联合以上方案。独立的放射影像学分析并未发现西妥昔单抗组在主要研究终点PFS上有显著性差异，甚至延长PFS的明显趋势也没有（4.40vs.4.24个月）。另外，中位OS组间无显著性差异（9.7vs.8.4个月）。

    2.吉非替尼和厄洛替尼

    吉非替尼和厄洛替尼是口服的可逆性的EGFRTKIs，它们通过竞争性抑制EGFR的ATP结合位点而阻断下游EGFR信号通路的激活。多个Ⅰ期临床研究显示，吉非替尼和厄洛替尼对包括NSCLC在内的多种实体肿瘤有效，并且耐受性良好。

    IPASS研究共入组1217例亚洲非吸烟或轻度吸烟的未曾接受过化疗的晚期NSCLC患者，随机入吉非替尼组或卡铂联合紫杉醇组。主要观察终点为PFS，次要终点是RR、OS和生活质量评分（QOL）。12个月内的PFS率吉非替尼组为24.9%，但对照组仅为6.7%。虽然最终的OS数据结果尚未得到，但在可获得数据的37%患者中两组的OS相似，分别为18.6和17.3个月。最初的结果显示化疗组优于吉非替尼组，但PFS数据随后在Kaplan-Meier曲线上出现交叉，这被解释与两组病例的EGFR突变状态不同有关。该项里程碑式的研究显示，EGFR的突变状态是预测吉非替尼临床有效性的重要生物标志物。

    在与标准一线化疗方案联合应用的研究中，吉非替尼和厄洛替尼均未取得临床获益。Ⅲ期临床研究INTACT-1中，在GP方案中加入吉非替尼未显示出任何获益。大型随机、对照Ⅲ期临床研究INTACT-2则对吉非替尼联合TC作为晚期NSCLC一线治疗方案作了评价。这项研究显示在化疗的基础上加用吉非替尼治疗，OS、RR及无病生存期（DFS）无明显改善。与之相似，另一项随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究也得出了吉非替尼联合GP方案一线治疗晚期NSCLC较单纯化疗不能延长OS的结果。导致这一结果的原因尚不清楚。

    鉴于老年患者多数可能接受长春瑞滨或吉西他滨单药化疗而非铂类为基础的联合方案，一项针对老年患者的Ⅱ期临床研究（INVITE），将患者分为吉非替尼组和长春瑞滨组。主要观察终点PFS组间无统计学差异，但吉非替尼组患者不良反应的发生率更低。这说明在老年人群中，与长春瑞滨相比较，口服吉非替尼治疗疗效相似而毒副作用较小。值得注意的是，在这项研究中，长春瑞滨组腺癌患者较多，而吉非替尼组鳞癌患者较多。因为鳞癌患者对EGFR抑制剂的反应率较低，这种病例分组的差异可能是一个混淆因素。

    3.EGFR TKIs在维持治疗中的应用

    在2008ASCO年会上，报告了一项使用吉非替尼作为维持治疗的大型研究，初治的晚期NSCLC患者随机分入铂类为主的两药化疗方案（持续6个周期）或铂类为主的两药化疗方案（3个周期）后接受吉非替尼维持治疗。在603例患者中，统计学分析显示吉非替尼维持治疗组的PFS延长（HR 0.68，95%CI为0.57～0.80；P<0.001），而OS无统计学差异。对467例腺癌患者做进一步分析，生存期明显比对照组延长（HR0.79，95%CI为0.65～0.98；P<0.03）。值得注意的是，对照组接受了更多周期的化疗。

    在一项关于厄洛替尼维持治疗的研究中，不可切除的NSCLC患者在接受4个周期铂类为主的化疗方案后未达到进展，随机接受厄洛替尼或安慰剂作为维持治疗，结果PFS延长，但OS数据未达到统计终点。只有16%的对照组患者接受厄洛替尼作为二线治疗，这可能导致生存数据难以解释。

    EGFR TKIs在二线治疗中应用

    1.单药治疗

    已有多个研究对单药厄洛替尼或吉非替尼在复治患者中的应用作了分析（表2）。2004年，厄洛替尼被FDA批准单独用于经过1个以上的化疗方案治疗失败后的晚期NSCLC。这主要基于Ⅲ期临床研究BR.21的结果，这一研究对曾接受过1或2个化疗方案的患者分别给予厄洛替尼或最佳支持治疗进行了评价，总共731例患者随机进入厄洛替尼治疗组或安慰剂治疗组。厄洛替尼有效率达9%，而安慰剂组为＜1%（P<0.001）。另外，厄洛替尼组生存期延长，并具有统计学意义（6.7vs.4.7个月；P<0.001）。这一结果与二线多西他赛治疗的结果相似。另外，接受厄洛替尼治疗的患者在咳嗽、疼痛、呼吸困难方面明显减轻，改善了患者的生活质量与躯体功能。

    虽然吉非替尼于2003年开始投入使用，但在欧美进行的Ⅲ期ISEL研究后退出市场。在这项试验中，1692例复发或无法耐受先前化疗方案的NSCLC患者随机进入吉非替尼组或安慰剂组，虽然生存期倾向于吉非替尼组，但并没有统计学差异（5.6vs.5.1个月）。

    一项大型、开放、多中心、Ⅲ期临床研究（INTEREST），在接受过铂类为主的方案化疗后失败的患者中比较吉非替尼和多西他赛的疗效，主要观察终点为生存期的非劣效性。在已进行的先前接受过化疗的NSCLC的临床试验中，这项研究是最大规模的试验之一，来自24个国家149个中心共1466例患者入组这项研究，患者特征在两组中是类似，结果生存期组间无差异，有效率也相似（9.1%vs.7.6%；P=0.33）。但正如所期望的，吉非替尼组与多西他赛组相比，患者的耐受性更好，生活质量更高。

    2.EGFR TKIs和西妥昔单抗联合使用

    近期有研究评价联合西妥昔单抗和EGFRTKIs在晚期NSCLC二线治疗中的作用。在临床前研究的人肺癌鼠模型中，相比单药而言，西妥昔单抗联合吉非替尼或厄洛替尼表现出更明显的促肿瘤消退和延缓肿瘤再生的作用。在Ⅰ期临床试验中，经铂类方案化疗后进展的晚期或转移性NSCLC患者，接受西妥昔单抗剂量递增治疗（100、200、250mg/m2），同时口服固定剂量的吉非替尼（250mg/d），直至病情进展或不可耐受的毒性。在13例患者中，3例患者出现严重低镁血症，虽然未观察到临床疗效，但4例患者（31%）病灶保持稳定。目前，一项联合西妥昔单抗和厄洛替尼治疗进展或复发的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行之中。

    3.拉帕替尼

    拉帕替尼是一种针对EGFR和HER-2的酪氨酸激酶抑制剂，是EGFR家族的另一成员，与吉非替尼和厄洛替尼一样，拉帕替尼是一种可逆性的TKI。在临床前研究发现，野生型HER-2对拉帕替尼具有特异的敏感性。相比而言，拉帕替尼在野生型EGFR细胞系中，抑制50%细胞生长的浓度是在HER-2野生型细胞系中的10倍。其耐药见于许多EGFR突变的各种细胞系中。该药已获FDA批准，联合卡培他滨治疗晚期或转移性HER-2过表达的乳腺癌患者。然而，因为在NSCLC中并没有显示出明显疗效，临床研究已被中断。

    EGFR靶向药物在NSCLC的一线治疗、二线治疗以及维持治疗中均显示出了一定得疗效。如果能找到该类靶向药物治疗的疗效预测指标，治疗的选择的针对性将更强；而对一些开始就对EGFR TKIs耐药的患者，寻找其可能得耐药机制也将为新型得靶向药物得开发提供参考.