面对肿瘤患者高度未满足的临床需求，各国管理当局都愿意采用更加灵活的方式来加快有效抗肿瘤新药的上市。我国也一直在努力探索符合当前现实国情的方式方法。

    加快审评

    2005年，SFDA药品审评中心（下称药审中心）试行《创新性药品审评工作程序》，对创新性化学药品和创新性中药实施加快审评，主要针对首次首家申报的按“注册分类1”管理的新化合物或有效成分、有效部位以及按“注册分类2”管理的新剂型。进入该工作程序的产品可以获得审评时限的缩短，由120天缩短至100天；可以在审评期间补充提交资料；可以获得更多的交流机会等。2009年1月SFDA颁布《新药注册特殊审批管理规定》，进一步明确指出：对于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药和尚无有效治疗手段疾病的新药实施特殊审批程序。该程序很大程度借鉴了FDA优先审评、快速通道程序，同样享有时限的缩短、早期沟通交流、滚动审评的机会。据统计，2005～2009年5年间受理的“注册分类1”化药新药中，肿瘤适应证申报量一直维持在大约33%左右比例，居创新性药品之首，绝大多数符合条件的抗肿瘤新药得到了加快审评。纳入特殊审评程序的28个品种中，有7个为抗肿瘤药。

    有条件批准上市

    因为我国近5年创新药基本处于申报临床研究阶段，故尚无该类药物上市有条件批准的实践经验，主要是在一些国外已经上市药物的审批中进行了尝试和探索。按照当前法规要求，国外上市药物在进入国内市场时，需要进行适当的注册试验验证该药在中国人群的安全有效性。从国外药物获准上市到国内上市，大约需要3～4年，存在一个“Drug lag”问题，这可能使部分患者丧失使用有效新药的机会，尤其是对于一些存在高度未满足的临床需求的疾病。国际上一些疾病治疗的新药物和新方法已成为标准治疗，由于不能及时引进到国内，国内的患者不能从这些国际标准治疗中获益，也不能开展以该标准治疗为对照的临床研究，增加了临床实践的困难。因此，SFDA相关部门在“化学药品注册分类3”的抗肿瘤药临床评价中借鉴西方国家管理理念，基于国外信息和有限的中国人群或亚洲人群数据，有条件的批准了一些首次在中国申报的国产和进口抗肿瘤药物上市（见表1）。

    在上述产品的审评中，即重点考虑了目标疾病的严重性、当前治疗现状、临床可能获益的程度、国外临床证据的强度、注册临床试验的可实施性等几个方面。比如对于注射用培美曲塞申请的恶性胸膜间皮瘤适应证，属于罕见病、难治性疾病范畴，无有效治疗手段，难于获得足够病例完成注册临床试验。故对于礼来公司和包括江苏豪森在内的国内企业申报的同一品种给予了上市批准。浙江海正申报的克拉屈滨注射液用于毛细胞白血病也是基于类似考虑。2008年批准的杨森公司申报的注射用地西他滨是首个申请进口注册的用于骨髓增生异常综合征（MDS）的药物，同样，MDS发病率低，当前缺乏标准有效治疗药物。

    长期以来，晚期肾癌临床无有效手段，无疗效肯定的治疗药物，过去近十余年时间里未有新药开发上市，临床需求迫切。拜耳公司的甲磺酸索拉非尼和辉瑞公司的苹果酸舒尼替尼是同一时期申报的用于晚期肾癌的产品。它们的审批主要基于国外关键试验，预期有较高的临床获益。

    2006年批准的罗氏公司申请的盐酸厄洛替尼则是首个经大样本研究证实单药治疗NSCLC（非小细胞肺癌）有生存获益的作用于EGFR（表皮生长因子受体）靶点的分子靶向抗肿瘤药。此前虽有具有相同作用靶点的阿斯利康公司的吉非替尼上市，但由于其未能证实生存获益而存在争议。

    之所以说是“有条件批准”，即上述产品在批准上市后，均提出一些上市后的要求：①要求申报单位承诺上市后研究，提交严密的上市后安全性监测计划、安全性年度报告或季度报告等。比如注射用地西他滨，除要求其在MDS目标人群中完成足够病例的临床研究外，同时还要求开展与国内现用化疗药物的比较研究；在其上市后，当获知出现一些严重不良事件后及时提出更改年度安全性报告为季度报告；②实施相应的风险控制措施。包括对说明书中适应证加以限制，控制其发售使用范围以控制风险在一定范围内，在说明书中告知医生和患者现有的中国患者用药信息是不完全的。例如在盐酸厄洛替尼批准时将其适应证人群限制在NSCLC三线治疗，注明“目前批准基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果，对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实”等。

    唯一获得有条件批准的生物制品为默克公司申报的重组西妥昔单抗（cetuximab）。2005年批准用于“与伊立替康联合用药治疗表达EGFR、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌”。

    另外，也有一些首次申报的新的剂型被豁免了注册临床试验，如先灵公司磷酸氟达拉滨片(Fludara)2005年批准用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的二线治疗，此前国内已有磷酸氟达拉滨注射剂上市使用多年。日本武田公司申报的注射用醋酸亮丙瑞林微球，用于前列腺癌和乳腺癌的治疗，其1个月缓释制剂已经在国内上市多年，后开发了3个月缓释制剂，旨在改善临床治疗依从性。基于已有的1个月缓释制剂信息和两个剂型比较试验信息，豁免了其3个月缓释剂型的国内注册临床试验。

    通常，抗肿瘤药物上市后会进行不同分线适应证人群和不同给药方案的探索，如从三线到二线到再一线，从晚期肿瘤治疗到早期肿瘤辅助治疗，SFDA相关部门也对一些国内已经上市药物变更适应证人群的申请给予了免除。在此不一一列举。

    需要指出的是，在决策是否有条件批准或免除注册临床试验时，并非仅仅依据单一因素而是综合考虑多方面因素利弊权衡。一般会考虑但不仅限于以下几个方面：①该药所申请的目标适应证在国内是否确实存在高度未满足的临床需求；②是否已有国外数据显示了相对现有治疗有突出的疗效和临床优势；③是否有可预测和可控制的安全性；④是否有充分的亚洲人使用经验；⑤产生种族差异的可能性大小如何；⑥是否有有效的上市后风险控制计划等。另外，该药是否针对国内高发又无有效治疗手段的瘤种，是否有全新的作用机制，是否有同类药物使用经验，能否获得足够病例实施临床研究等都是需要考虑的因素。以上因素中最关键的仍然是临床需求和临床获益的程度，它们在很大程度上影响决策者的态度（积极还是谨慎）和决策（是否值得去承担可能的风险）。

    当然，在这些有条件批准的实践中，也暴露出一些问题，由于上市后监管和风险控制体系的不完善，上市后风险控制计划的实施一定程度上需要依赖于具体审评和企业负责人员的主动性和自觉性，这多少会影响决策者的信心。

    上市前注册临床试验的减免不仅仅是科学的问题，也是管理问题，还必须结合当前现实国情考虑，管理部门对于某一个或某一类产品的豁免甚至可能会带来产品开发的导向问题，可能带来对临床用药实践的影响，“注册分类3”药物还涉及到我国与国外对彼此试验数据互认程度，对制药产业（包括外资和内资企业）管理政策，重复试验造成的临床资源占用问题，这种种复杂因素掺杂在一起，必然会在一定程度上造成科学和管理的冲突，亟需有更宏观层面的符合当前现实国情的又适度前瞻的管理考虑和政策导向。

    （作者系SFDA药审中心审评五部九室肿瘤适应证项目负责人，负责抗肿瘤药的临床审评工作。本文仅代表个人观点。）

    链接

     欧美日抗肿瘤药加快审评政策简介

     □陈晓媛

    美国FDA

    为了加快用于危重疾病领域的新药开发，使此类患病人群及早获得新药使用，FDA于1992年颁布了加快批准（Accelerated Approval）法规，其中规定：用于严重威胁生命的疾病的药物，显示出相对现有治疗明显的治疗益处，允许依据可合理预测的临床获益的替代终点指标，相对低的证据级别支持批准。同时提出的条件是，申办者需要实施上市后临床研究（Ⅳ期临床确证性试验）证实该药确实可以带来临床获益，如果这些研究未能证实临床获益，或者申办者未按要求进行上市后临床研究，则FDA可能将药物从市场撤出。1996年，美国总统办公室的文件“重新确立抗肿瘤药物的法规（Reinventing the Regulation of Cancer Drugs）”中，进一步明确FDA将上述加快批准法规用于新的抗肿瘤治疗申请。特别值得注意的是，对于那些没有有效治疗的难治性疾病，可基于肿瘤客观缓解或缩小给予批准，即基于肿瘤客观缓解而不是生存时间来批准某药。对于这样的情况，一般都会要求进行上市后研究，进一步证实其对生存指标的影响，或替代指标对应的临床获益。这一举措显然有利于加快已经显示出抗肿瘤活性但尚未证实生存获益的抗肿瘤药物的开发上市，同时并不牺牲安全有效性要求标准。

    与此同时，FDA也颁布了优先审评（Priority Review）和快速通道（Fast Track）程序，两者均为了加快审评，但侧重稍有不同。用于治疗严重疾病或可能危及生命情况的药品，经证实可能满足未被满足的临床需求时，允许申办者申请让其进入快速通道。这样申办者在获得更多的和FDA会议交流机会，讨论药物开发计划和保证合理的数据收集以支持未来注册批准的同时，该药也可以获得滚动审评（Roll Review），不必等到所有研究完成才提交。通常，FDA的审评时限为10个月，对于没有标准治疗方法的疾病，有明显治疗优势的产品则可以给予优先审评，审评时限缩短为6个月。进入快速通道的产品可能获得加快批准，基于可合理预测临床获益的替代终点批准上市等，大多数产品都可能获得优先审评。

    欧盟EMEA

    欧盟2005年颁布了“特殊情况下颁发市场销售许可（A Marketing Authorization under Exceptional Circumstance）”的指导原则，讨论了特殊情况下的批准，申请人可以根据以下条件来判断安全性和有效性的有限数据包是否适合：①产品拟用适应症的发病率很低；②按目前的科学知识水平，不能获得充分的资料；③从伦理角度不能收集所要求的资料。如果通过特殊情况获得了上市许可，通常会强加一些条件，包括要求申报者在规定时间内完成一个研究计划，根据研究结果可对产品的利弊进行评价。此外该药品必须是处方药，应当在严格医学监督下使用。要求给患者的说明资料及产品特征摘要能使医生注意到现有的资料是不完全的。

    欧盟2005年颁布的抗肿瘤指导原则中对临床开发各期（Ⅰ～Ⅲ期）的研究设计提出了基本要求。在其中的第5部分“上市许可的要求”中也讲述了“特殊情况”（即不能获得全部充分数据）下可以授予“上市许可”。因此，如果申办者提供的Ⅱ期临床研究数据令人信服，可明确判断产品对目标患者群有明显的利益时，在没有Ⅲ期研究情况下也可以获得批准。这些情况通常要求特殊责任义务和随访研究。

    在时限方面，2005年以前，所有肿瘤药品的上市许可申请都必须通过集中申请程序，最少审评时限为210天，但对于上述情况，可实施加快审评，审评时限缩短至120天。

    日本PMDA

    尚未检索到日本管理当局有关加快审评的政策。但其在2005年最新颁布的抗肿瘤药物临床研究指导原则中指出，通常根据Ⅲ期研究中相对现有治疗的生存益处批准上市，倘若某种抗肿瘤药物的Ⅱ期临床试验已证实该药物具有明确的临床疗效，则可以在Ⅲ期临床试验完成前，向管理部门递交Ⅱ期临床试验资料，并进入药品申请注册程序。在这种情况下，申请者须在申请批准后尽快于规定的时间内，向管理当局递交Ⅲ期临床试验资料证实该药的临床疗效，以使注册生效。如果已具备大量的国外临床试验资料，可以在国内注册前制定小规模的国内临床试验计划，以便使该药物尽快引进到国内。

    总结各国的政策法规，我们可以发现，各国加快审评或有条件批准（允许根据部分或早期有限数据批准）基本遵循了以下三个方面的考虑：①疾病的严重性；②当前缺乏有效治疗方法；③预期有特别高的治疗利益。

    相对完整的临床研究数据，有条件批准可能体现在以下几个方面：①允许采用替代终点而非临床终点生存期获准上市，该替代终点应当是可以合理预测临床受益的；②允许依据早期的Ⅱ期数据获准上市，研究设计应当是良好对照的，并显示出较现有治疗明显的优势；③允许分期提交，例如中期报告结果，申报者必须每年提交数据直至获得完全批准；④提出上市后条件：申办者必须承诺履行上市批准后事项，完善数据；⑤通过说明书的撰写来控制风险，如信息的完全公开，限制使用人群，发售范围等。