大多临床试验证明肾素抑制剂阿利吉仑分别与利尿剂、ACEI、ARB联合用药时能够抵消后三者引起的肾素活性升高作用并呈现出显著的协同降压作用。

     第二代非肽类肾素抑制剂在联合用药降压中的作用

     □广东省人民医院心血管内科  张 丽

    阿利吉仑（aliskiren）是一个高效能、低毒且口服有效的非肽类肾素抑制剂，具有较高的亲和力和特异性。经过多项基础研究和临床试验证实, 阿利吉仑分别与利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻断剂（ARB）等其它降压药物联合用药时，呈现出显著的协同降压及脏器保护作用，并具有良好的耐受性，从而为高血压病联合用药降压提供更多选择。本文就阿利吉仑联合其它药物降压的研究进展进行简述。

    阿利吉仑与ACEI、ARB联合用药的研究

    Wood JM［1］等首先在自发性高血压老鼠中进行了阿利吉仑(30mg/kg)联合缬沙坦（1mg/kg）的研究中，与两药物单独使用相比联合用药可以使平均动脉压力（MAP）明显下降。当3 mg/kg的缬沙坦与阿利吉仑(30 mg/kg)联合使用时，MAP的降低甚至＞45 mmHg。已经完成的ALLAY研究结果［2］显示，在460例体重指数（BMI）>25 kg/m2且具有左心室肥厚（LVH）证据的高血压患者, 随机分为阿利吉仑治疗组（300 mg/天）、氯沙坦治疗组（100 mg/天）以及联合治疗组, 治疗36周后检查3组患者左室重量指数均显著下降, 联合治疗组下降幅度更明显。Pool 等［3］在一个多中心、随机、为期8周的试验中，收集1 123例轻、中度高血压患者，结果显示阿利吉仑和缬沙坦联合应用比单服任一种药物的抗高血压效果明显,比缬沙坦/氢氯噻嗪合用组效果显著。O′Brien等［4］对轻、中度高血压患者，给予阿利吉仑和与雷米普利、厄贝沙坦联合治疗，结果显示150 mg阿利吉仑单独治疗显著抑制血浆肾素（PRA）为65%，而雷米普利和厄贝沙坦单独治疗对PRA分别增高了90%和175%。阿利吉仑与雷米普利、厄贝沙坦联合应用改善24小时血压控制。它们不但没有增加PRA ,反而保持较低的水平或者降低。

    理论上，肾素抑制剂与ACEI或ABR的药理学机制不同并且可以互补，ACEI或ABR类药物可导致处于RAS系统中上游的血浆肾素活性的增高，与阿利吉仑联用可以中和这种效应，联合使用肾素抑制剂对RAS的抑制及器官保护作用应当优于单独使用ACEI或ABR。

    阿利吉仑与利尿剂联合的作用

    噻嗪类利尿剂可引起有效血容量减少，与ACEI、ABR一样可导致血浆肾素活性反应性增高，RAS的激活可能减低其降压的疗效。研究人员设想阿利吉仑抑制肾素可以阻断这种反应性增高，从而促进血压的降低。Villamil［5］等在一组为期8周的多中心随机双盲试验中，入选2 776名舒张压在95～109 mmHg的病人，随机分到试验组和安慰剂组，观察不同药物剂量的疗效，每日阿利吉仑75 mg、150 mg和300 mg；每日氢氯噻嗪6.25 mg、12.5 mg、25 mg；联合组每日阿司吉仑/氢氯噻嗪75/6.25 mg、75/12.5 mg、150/12.5 mg、150/25 mg、300/12.5 mg、300/25 mg；8周后结果表明，单药组病人收缩压和舒张压降低均十分明显，联合用药组较两单药组降压效果更佳。单药组阿利吉仑300 mg与对照组相比较，已经可以显著提高血压控制率（46.7% vs.28.1%。P =0.001），联合组阿利吉仑300 mg/氢氯噻嗪25mg治疗达到最大降压效果，体循环动脉收缩压（SBP）/体循环动脉舒张压（DBP）降低21.2/14.3 mmHg。有效率（DBP<90和/或比基线下降＞10 mmHg）阿利吉仑300mg为63.9％（P =0.000 5），氢氯噻嗪12.5 mg为60.6%（P <0.02）,所有联合治疗剂量组有效率58.4%～80.6%,对照组仅45.8%（P <0.05）。其它多项临床试验表明，阿利吉仑与利尿剂联合使用均显著降低血压，提高达标率。

    阿利吉仑与CCB联合的作用

    在一项双盲研究中，Drummond等［6］观察545名应用氨氯地平5 mg/d治疗4周后平均舒张压仍在90～109 mmHg的患者，随机分成3组治疗6周，持续氨氯地平5 mg/d；氨氯地平10 mg/d；氨氯地平5 mg/d联合阿利克仑150 mg/d。结果显示，联合组比单独使用氨氯地平5 mg/d组平均SBP/DBP下降（11.0/8.5 mmHg vs.5.0/4.8 mmHg，P ≤ 0.001），但是与单独使用氨氯地平10 mg组平均SBP/DBP下降幅度相似（9.6/8.0 mmHg）。氨氯地平10 mg/d组比其他两组出现更多周围性水肿。水肿发生率5mg/d氨氯地平组为3.4%，10 mg氨氯地平组为11.2%。联合用药组水肿发生率显著降低（2.1%）。

    结论

    大多临床试验证明肾素抑制剂阿利吉仑分别与利尿剂、ACEI、ARB联合用药时能够抵消后三者引起的肾素活性升高作用并呈现出显著的协同降压作用。阿利吉仑单独或与上述药物联合使用，具有良好的耐受性和显著降压效果。新近的一项关于糖尿病的研究（AVOID）［7］显示，阿利吉仑能不依赖降压作用而减少蛋白尿和肾脏损害，改善心衰患者心功能，这些研究均表明在降压之外，阿利吉仑对靶器官也有保护作用。阿利吉仑治疗原发性高血压安全有效，是一种有潜能的新型降压药，但还需要更多的循证医学研究证实这些特性能够成为对高血压远期疗效的益处。同时，从联合用药的角度出发，也需要进一步确证阿利吉仑和其他降压药的协同作用。

参考文献
[1]Wood JM, Schnell CR, Cumin F,et al.Aliskiren, a novel, orally effective renin inhibitor, lowers blood pressurein marmosets and spontaneously hypertensive rats. AM J Hypertens.2005; 23: 417–26
[2]Solomon S, Appelbaum E, ManningWJ et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, either alone of in combination with losartan, compare to losartan, on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: The aliskiren left ventricular assessment of hypertrophy (ALLAY) trial. Late Breaker Presentation at American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008
[3]Pool JL, Schmieder RE, Azizi M, et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan[J]. Am J Hypertens, 2007,20 (1): 11-20.
[4]O′Brien E, Barton J, Nussberger J, et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker [J]. Hypertension, 2007, 49(2): 276-284.
[5]Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, et al. Renin inhibiton with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens, 2007,25:217--226.
[6]Drummond W, Munger MA, Rafique Essop M, et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy. J Clin Hypertens. 2007 9(10): 742-750.
[7]Paving HH, Frederik Persson, Julia B Lewis, et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2008; 358(23) : 2433-2446