摘要　目的：分析倍他司汀作用机理及临床应用的研究进展。方法：在对其作用机制全面分析的基础上，对国外临床研究进行综述。结果与结论：从近20年的研究成果来看，倍他司汀作为一个组胺H1受体的弱激动剂，H3受体的强拮抗剂，对各种程度及发作频率的眩晕、头晕、不平衡的症状均能有效控制，并能显著改善局部脑血流量。其毒副作用也较其他抗眩晕药低，并有长期用药作用不减退的特点。倍他司汀是梅尼埃病和其他前庭性眩晕维持治疗有效的药物，并可用于治疗头晕、大脑局部供血不足。

眩晕是由外周迷路或中枢前庭通路失常引起的临床表现〔1〕。

其病因主要有梅尼埃病、良性位置性眩晕、运动病、突发性前庭衰竭等。近20年来，人们认识到组胺及组胺受体是哺乳动物前庭系统的重要中介物质，使用组胺受体激动剂及拮抗剂治疗眩晕有了很大进展〔2〕，其中倍他司汀(betahistine)由于其高效、低毒而倍受瞩目。

1　作用机制

倍他司汀的化学结构和药理性质与组胺相类似。它是组胺H1受体的弱激动剂，H3受体的强拮抗剂，对H2受体几乎没有作用〔3〕。

在中枢神经系统，许多研究已证明组胺同时作为局部激素和神经递质，与激素分泌，能量产生，睡眠同清醒，脑血流量的调节相关。组胺H1受体与磷酸肌醇通路相耦联，通过第二信使使钙离子动员，对外周及中枢的微血管均有很强的舒张作用〔2，4〕。组胺H1受体在中枢神经系统对保持清醒状态是必不可少的，H2受体与腺苷酸环化酶系统相关，以环腺苷单磷酸作为第二信使，其在中枢神经系统的作用还有待进一步的研究〔5〕。已经发现在突触后膜同时有H1、H2受体存在〔2〕。H3受体是存在于突触前膜的自受体，对神经末梢组胺的合成和分泌起着副反馈调节的作用。H3受体的分布主要集中在中枢，但其对外周循环系统和胃肠道的功能起着生理调节作用〔6，7〕。体外实验证明组胺能引起前庭中核神经元去极化，并促进这些神经元的自发性放电〔8〕。H3受体被认为与此作用有关，可能是通过抑制突触末梢组胺的释放，对前庭神经元的放电起下调作用〔2〕。

倍他司汀通过抑制H3受体抑制组胺的自身负反馈机制延长已分泌组胺的作用时间。目前的研究表明它抗眩晕的作用机制主要集中在：①对脑及内耳血管舒张作用。这被认为是组胺抗眩晕的最重要的作用机制〔2〕。动物实验证明静注倍他司汀可舒张血管，使椎-基底动脉系统血流量增加54%。还有研究表明，它可对内耳、迷路、前庭微循环系统包括毛细血管、小动脉、血管纹、螺旋韧带中的毛细血管、小动-静脉连拱(arcades)产生舒张作用。而且大鼠实验显示倍他司汀在不引起系统效应的低剂量下，就可引起迷路血流量(CBF)的增加。这种作用不能被H3受体激动剂α-甲基组胺阻断，而能被胆碱能受体阻断剂阿托品阻断，这提示倍他司汀可能通过作用于迷路血管上的特殊受体，如胆碱能受体起作用〔9〕。但也有研究认为可能是α-甲基组胺等H3受体激动剂不通过血脑屏障的缘故，因此倍他司汀对CBF的作用机制尚待进一步深入研究。倍他司汀的循环系统作用在人体实验中也得到证实，如增加脑血管病患者局部的脑血流，显著改善老年患者大脑功能〔10〕。②影响前庭神经核。倍他司汀能剂量依赖地抑制神经冲动向前庭外侧多突触神经元传导，这种作用并不是由于其改善脑干及神经元的血流而产生的间接作用〔11〕。倍他司汀作为H1受体的弱激动剂，H3受体的拮抗剂，本身单独使用时对H1受体的激动作用非常微弱，但与组胺合用时，作为一个部分激动剂，能竞争性抑制病理情况下过度分泌的组胺对前庭中核H1受体的激动作用。而且这种作用不仅发生在前庭中核，也发生在大脑的其他区域，包括丘脑及皮质等有H1受体分布并受下丘脑组胺能神经系统支配的部分。这被认为是倍他司汀抗眩晕，抗运动病的机制之一〔12〕。在单侧前庭神经切除术的猫模型上，倍他司汀通过作用于突触前的H3受体和突触后的H1受体，促进前庭、乳突状神经核组胺的分泌，促进前庭功能的恢复，这可能与组胺增加大脑的兴奋性，或者更直接由组胺作用于前庭神经核，使两侧的神经元活性恢复平衡有关〔5，13〕。

最新的研究提出以上这两方面的作用都比较弱，不足以解释其在临床应用上的有效性，认为除了以上机制之外，还与倍他司汀对大脑皮质及耳蜗神经电生理的非特异作用有关〔14〕。

2　药代动力学

成人口服后迅速吸收，在3 h内血药浓度达到峰值。大部分药物经过肾脏代谢为2-吡啶乙酸，通过尿液24 h内完全排出体外。

3　不良反应及禁忌症

6347例(6 311例患者，36例健康志愿者)临床研究表明倍他司汀的副作用较少，最多见为消化道症状如上腹痛、恶心、呕吐、腹泻等，引起嗜睡、无力、抑郁等较严重的副作用较氟桂利嗪少〔15〕。而且这些副作用大多程度很轻微，持续时间短，一般无须减量或停药即可恢复。Cochran的研究指出这些副作用与H2受体相关的胃酸分泌过多无关，因为倍他司汀对胃酸分泌无影响。Jimenez等〔16〕于1996年报道了1例在使用倍他司汀的过程中出现气管痉挛的个案，机制不明。与其他常用的抗眩晕药如皮质激素、利尿药相比，倍他司汀的副作用较轻微。

倍他司汀不能与抗组胺药合用，抗组胺药能降低倍他司汀的疗效。儿童及哺乳期的妇女禁用。胃溃疡、哮喘患者、孕妇只有在必要和有直接医疗监护的条件下使用。

4　临床应用

随机、双盲、安慰剂对照的临床试验已证明倍他司汀对于梅尼埃病、椎基底动脉供血不足、运动病以及颈椎病、脑动脉硬化、高血压、脑外伤等引起的脑局部供血不足、精神因素所致的反复发作的阵发性眩晕和慢性的头晕有效。倍他司汀一般用量为12 mg,tid(应用范围8～16 mg,tid)，治疗时间一般为6周或一直维持到治疗结束。在所有的研究中，倍他司汀对各种程度及发作频率的眩晕、头晕、不平衡的症状均能有效控制。与组胺相比倍他司汀可以口服，治疗范围也较组胺广泛，在抗眩晕效果方面，其相对组胺有明显优势〔2〕。钙拮抗剂脑益嗪和氟桂利嗪也是临床上广泛应用的抗眩晕药，其通过阻断五羟色胺和组胺的受体，抑制钙离子进入细胞，有舒张血管的作用。Fraysse等〔15〕设计了一个多中心、随机、双盲试验比较氟桂利嗪与倍他司汀抗眩晕的有效性和安全性。一组28例，服倍他司汀16mg，tid。二组27例，早晨及中午各服1次安慰剂，晚服氟桂利嗪10mg。观察2个月，第1个月中两药在控制眩晕持续时间、眩晕程度上都明显有效，但组间分析表明倍他司汀优于氟桂利嗪。其中仅倍他司汀能明显地控制眩晕次数及前庭症状。第2个月，倍他司汀效果仍好，而氟桂利嗪效果不再明显。而Verspeelt等〔17〕认为，两者在治疗前庭性眩晕的效果上没有显著性差异，这可能是因为两者使用的诊断标准以及疗效评定标准不一致。

参考文献

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