【摘要】 【关键词】 2型糖尿病;胰岛素类似物;血糖;糖化血红蛋白 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种进行性发展的疾病,虽然大多数患者初始采用口服抗糖尿病药物(oral antidiabetic agents,OADs)治疗,但最终仍需胰岛素治疗来控制血糖。胰岛素类似物比常规胰岛素具有更好的血糖控制可预见性,临床使用更加方便,可以帮助T2DM患者更加容易的过渡至胰岛素治疗。国外几个大型的糖尿病随机临床试验结果都已经显示,稳定的空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(postprandial glucose,PPG)和糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,A1C)水平对于避免或者延迟长期的微血管并发症的出现,如视网膜病变、肾脏病变和末梢神经病变等都至关重要[1]。一项随访17年的临床试验也显示,相对于传统的胰岛素治疗,加强胰岛素治疗可以降低42%的心血管病变和57%的非致命性心肌梗死和脑梗死的发病风险[2]。T2DM患者维持严格的血糖控制需要及时地调整临床用药。目前常用的OADs降低A1C效果有限,仅能降低0.5%~1.5%,而适当剂量的胰岛素可以将任何水平的A1C降至接近正常,本综述将重点总结胰岛素类似物特别是预混胰岛素类似物对于T2DM经OADs控制效果不佳的治疗,为此类患者的治疗提供一些实践依据。 1 血糖控制目标 根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)的治疗指南规定,目前的A1C控制目标是在不引起低糖血症的情况下AIC≤7%[3],美国临床内分泌医师联合会(American Association of Clinical Endocrinologists ,AACE)推荐的控制目标是6.5%[4],然而一项有关1999—2000年美国成年T2DM患者的血糖控制率的研究报告显示,不到36%的患者可以达到A1C<7%。ADA和AACE在FPG和PPG的最佳控制目标上略有差异,虽然二者都和AIC密切相关,但是PPG可以用来更精确的预测整体的血糖控制状况,与AIC有更多的相关性[5]。 2 T2DM的治疗渐进过程 3 人胰岛素对比胰岛素类似物治疗 新的胰岛素类似物和预混胰岛素类似物克服了人胰岛素的一些局限性,3种速效(赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素),2种中效(甘精胰岛素和地特胰岛素),3种预混胰岛素类似物(双相门冬胰岛素70/30、赖脯胰岛素75/25、地特胰岛素50/50)在国外发达国家和我国的大中型医院都已经广泛使用。与胰岛素相比,速效胰岛素类似物吸收更快、起效更迅速、药效持续时间更短,这些药代动力学和药效动力学的进步在使PPG得到更好的控制的同时,也降低了低糖血症的发生风险[13]。在药物易用性方面,RHI必须在餐前至少30 min 给药,而速效胰岛素类似物可以在餐前15 min 甚至餐后用药,同步于食物吸收和餐后升高的血糖,更便于那些无固定用餐时间的患者用药。长效胰岛素类似物每天用药1~2次可以维持24 h 的基础血糖水平,与中效或者长效人胰岛素相比,具有相对平坦的时间-效应曲线,降低了夜间低血糖症的发生风险。 4 基础胰岛素类似物和OADs 美国的一项大型TreattoTarget研究入组了756名超重和A1C>7.5%的T2DM患者,分别给予甘精胰岛素类似物或NPH胰岛素联合1~2种OADs治疗,控制目标为 FPG≤100 mg/dL。经过24周的治疗,接受甘精胰岛素治疗组的患者FPG从198降至117 mg/dL,NPH组从1 940降至1 200 mg/L。A1C分别为8.61%降至6.96%和8.56% 降至6.97%。2组患者主要不同在于甘精胰岛素类似物组比NPH组有更少的夜间低糖血症(33.2% vs 26.7%),有症状的低血糖症发生率也更低。一项甘精胰岛素类似物联合二甲双胍治疗T2DM的研究结果显示,甘精胰岛素类似物比NPH有更低的症状性低血糖症发生率。另一项包括了1 142名T2DM患者的循证医学meta分析也证实每天1次的甘精胰岛素类似物与NPH同样有效的使A1C≤7%,同时显著地降低了低血糖症的发生危险[14~15]。地特胰岛素同样是T2DM的有效基础治疗,降低A1C效能与NPH相当,但是体重增加现象和低血糖症发生率要比NPH显著减少,一些初步的研究结果也提示地特胰岛素联合OADs比甘精胰岛素联合OADs有更低的体重增加发生率[16]。 5 预混胰岛素类似物 预混胰岛素在进餐时间一次注射可以同时提供基础胰岛素和膳食胰岛素。目前国内使用的主要有三种:赖脯胰岛素75/25(75%鱼精蛋白混悬赖脯胰岛素和25%赖脯胰岛素)、赖脯胰岛素50/50(50%鱼精蛋白混悬赖脯胰岛素和50%赖脯胰岛素)和双相门冬胰岛素70/30(70%鱼精蛋白混悬门冬胰岛素和30%门冬胰岛素)。上述预混胰岛素类似物与过去的预混入胰岛素相比,注射次数减少,血糖滴定或调整时间缩短,使用更加方便。预混胰岛素类似物中的速效组分能够被更加快速的吸收和清除,方便了餐时用药和更好的餐后血糖控制,降低了低血糖症的危险,而鱼精蛋白组分则保持了更长时间的降糖效应[17]。一项评估双相门冬胰岛素70/30能否使既往单纯接受OADs治疗的患者A1C达到AACE或ADA的控制标准(分别为≤6.5% 和<7.0%)的临床试验显示,增加每天晚餐前的双相门冬胰岛素70/30用药可以使21%的T2DM患者A1C≤6.5%,41%的患者A1C<7.0%[18]。 对于初始过渡到胰岛素治疗的T2DM患者而言,预混胰岛素由于更少的每天注射次数而易于被患者接受,具有更好的用药依从性。从几项大型临床试验的研究结果来看,预混胰岛素类似物在降低T2DM患者的A1C效果方面,每天用药2次要优于用药1次。一项随机交叉试验中,应用正常血糖钳夹技术使12名受试者的血糖保持恒定,双相门冬胰岛素70/30每天2次用药的降糖效果高出甘精胰岛素每天1次用药34%,胰岛素曲线下面积高出28%,内源性胰岛素分泌也被抑制的更为显著[19]。 另一项针对胰岛素使A1C达标的临床研究入组了233名从未接受胰岛素治疗的T2DM患者,受试者的A1C≥8.0%,接受过>1 000 mg/d 的二甲双胍单独或者联合其他OADs治疗。在研究中,二甲双胍剂量最大调整至2 550 mg/d,受试者继续噻唑烷二酮类药物治疗或者吡格列酮治疗,经过28周的调整治疗,双相门冬胰岛素70/30治疗组的A1C为6.91%,甘精胰岛素组的A1C为7.41%,两组分别有42%和28%的患者的A1C≤6.5%,66%和40%的患者A1C≤7.0%,体重增加分别是5.4 kg 和3.5 kg[20]。 Malone 对比了赖脯胰岛素75/25每天2次联合二甲双胍和甘精胰岛素每天1次联合二甲双胍初始胰岛素治疗的疗效。预混胰岛素组比甘精胰岛素组有显著低水平的A1C(7.4%和7.8%),更多的受试者A1C≤7.0% (42% 和18%),但是体重增加更为明显(2.3 kg 和1.6 kg),低血糖症发生也更为频繁(30 d 平均每位患者发生次数为0.68和0.39)[21]。美国的一项基于8 166名未接受过胰岛素治疗的T2DM患者的电子病历回顾性研究显示,接受预混胰岛素类似物每天2次治疗的患者比接受甘精胰岛素每天1次和人胰岛素70/30每天2次的患者A1C降低的幅度更大(0.65%和0.49%)[22]。 6 新的糖尿病治疗药物 许多新的作用机制的治疗药物已经上市或正在研制之中,艾塞那肽(Exenatide)是一种皮下注射的拟肠促胰岛素药物,增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。最近的临床试验结果显示艾塞那肽在接近进餐时间用药可以降低PPG,降低A1C大约1%,使用此药独特的受益是其对体重的影响,据临床报道称经过30周的治疗可以平均降低体重1.6~2.8 kg[23]。二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidaseIV,DPPIV)是一种肠促胰岛素抑制酶,口服DDPIV抑制剂是T2DM另一种治疗途径,西他列汀(sitagliptin)是世界首个批准上市的DDPIV抑制剂,维格列汀(vildagliptin)是另一个DDPIV抑制剂,与二甲双胍联合用药可以在体重不增加的情况下降低A1C 0.5%~1.1%[24]。由于上述药物在整体降糖效果方面优势不明显,并且价格昂贵,临床试验可供参考的资料有限,未被包括进2007年的ADA/EASD联合共识。 7 胰岛素治疗途径 前述的临床证据都支持ADA和AACE推荐的T2DM临床治疗途径,即T2DM在OADs治疗效果不佳时,可以联合基础或者预混胰岛素类似物治疗,此联合胰岛素的途径易于开始、调节和加强治疗[25],易于达到A1C≤6.5%的控制目标。对于接受一种OAD治疗而A1C未达标的T2DM患者,ADA/EASD推荐如下的治疗步骤:首先联合OADs,或者联合预混胰岛素;如果A1C未达标,并且FPG或者PPG一项升高,加用餐前胰岛素;FPG和PPG均升高,加用预混胰岛素或者基础-餐前胰岛素。 无论何种方案,都需要通过监测空腹血糖来滴定胰岛素剂量,如果第1周未达标,超出标准值的血糖值每50 mg/dL 再补加1~3 U 的胰岛素。如果血糖降得过低或者出现低血糖症,减去相似剂量的胰岛素。但是胰岛素加强治疗并不是适合所有患者,对于那些预计生存期不长、特别年轻、有多种晚期糖尿病并发症和倾向于出现低血糖症的患者,适中的血糖控制更为合适。由于胰岛素类似物的科技含量,价格比人胰岛素高出2~3倍,超出许多患者的经济承受能力。而对于经济条件较好的患者,从性价比的角度考虑,胰岛素类似物改良的疗效可预见性、耐受性和适应性应该能够补偿其高出人胰岛素的价格[27]。 T2DM是一种进展性的疾病,一旦确诊,患者就应该被告知胰岛素治疗是糖尿病治疗过程的普通组成部分,并不是最后的不得已的选择,进而恐惧和逃避。虽然初始可能先以OADs治疗,绝大多数患者为保持良好的血糖控制最终转为胰岛素治疗。胰岛素类似物比人胰岛素更为接近生理性胰岛素分泌,有更加方便的用药系统,从而使胰岛素治疗更加灵活和便利。OADs联合每天1~2次的长效胰岛素类似物治疗可以有效地降低FPG升高患者的A1C,同NPH相比,有更小的低血糖症发生风险。进餐时间使用速效胰岛素类似物可以减少餐后血糖波动和降低A1C,预混胰岛素类似物可以高效、便利的控制T2DM患者的FPG、PPG和降低A1C。使用预混胰岛素类似物降低了用药的复杂性,提高了胰岛素治疗的成功性,同时也降低了低血糖症的发生风险。选择合适的胰岛素类似物和方便的注射装置有助于顺利过渡至胰岛素治疗,通过胰岛素相关教育使患者了解胰岛素治疗的潜在益处,掌握如何处理低血糖症症状,可以减轻患者的忧虑,增强对胰岛素治疗的信心,总之,临床医师要根据患者的血糖参数、治疗选择和生活方式等个体特点来选择个性化的胰岛素治疗方案。 【参考文献】 [2] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY,et al. 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胰岛素及其类似物初始治疗2型糖尿病的临床应用现状简介:
【摘要】 国外多项临床试验证实在疾病的早期就积极的采用胰岛素或胰岛素类似物治疗,可以有效地防止或延迟远期严重并发症的发生,国内对此新的治疗途径仍然缺少足够的认识和实践,本文就国外胰岛素 ... 责任编辑:admin |
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